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Clozapin nach einem einzigen erfolglosen Antipsychotikum-Versuch
Für den heutigen Quick Take betrachten wir gemeinsam eine randomisierte klinische Studie, die eine klinisch bedeutsame Frage aufgeworfen hat: Sollte Clozapin bereits nach nur einem erfolglosen Antipsychotikum-Versuch bei Patienten mit Erstepisoden-Psychose eingesetzt werden? Diese multizentrische Studie wurde von Kollegen in China durchgeführt und ist soeben in JAMA Psychiatry veröffentlicht worden, mit Xuan Li als Erstautorin. Zunächst möchte ich den Kontext erläutern, der diese Studie aus meiner Sicht so bedeutsam macht.
Der leitliniengerechte Weg zu Clozapin
Wer Patienten mit Erstepisoden-Psychose behandelt, erwartet in der Regel ein gutes Ansprechen auf das erste eingesetzte Antipsychotikum – beispielsweise Risperidon. Im Vergleich zu chronisch erkrankten Patienten sprechen Erstepisoden-Patienten im Allgemeinen gut auf Antipsychotika an. Es gibt jedoch eine relevante Minderheit von mindestens 20 %, die auf das erste Präparat nicht anspricht.
Praktisch alle aktuellen Leitlinien zur Behandlung der Schizophrenie empfehlen in dieser Situation einen zweiten Antipsychotikum-Versuch, gefolgt von Clozapin, wenn auch dieser keine ausreichende Wirkung zeigt. Zu diesem Zeitpunkt erfüllt der Patient im Wesentlichen die Kriterien für eine therapieresistente Schizophrenie.
Warum Therapieresistenz meist von Anfang an besteht
Das Problem mit der Logik dieses Algorithmus liegt darin, dass die meisten Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie von Beginn an therapieresistent sind – also bereits beim ersten Kontakt mit dem Versorgungssystem, in der Regel während einer Erstepisoden-Psychose. Es handelt sich um eine biologisch eigenständige Subgruppe der Schizophrenie, die auf Dopaminblockade nicht gut anspricht. Nur eine deutlich kleinere Gruppe entwickelt die Therapieresistenz erst im Verlauf.
Wenn also ein Erstepisoden-Patient auf ein dopaminblockendes Antipsychotikum nicht ausreichend anspricht, gehört er mit hoher Wahrscheinlichkeit zu dieser biologisch eigenständigen, therapieresistenten Subgruppe und sollte Clozapin erhalten. Es gibt – rein logisch betrachtet – keinen Grund anzunehmen, dass ein zweites dopaminblockendes Antipsychotikum wirksamer wäre als das erste, das bereits versagt hat.
Es wäre wünschenswert, über einen Biomarker zu verfügen, der therapieresistente Erstepisoden-Patienten frühzeitig identifiziert. Da ein solcher bislang nicht existiert, muss die Therapieresistenz klinisch festgestellt werden – durch den Nachweis, dass eine Dopaminblockade nicht hilfreich ist.
Die SMART-CAT-Studie im Überblick
Im Folgenden mein Überblick über diese Erstepisoden-Psychose-Studie, bekannt als Sequential Multi-Assessment Randomized Trials to Compare Antipsychotic Treatments (SMART-CAT). Wie der Name andeutet, umfasste die Studie mehrere aufeinanderfolgende Phasen.
In der ersten Phase wurden die Patienten über acht Wochen randomisiert einem von fünf Antipsychotika zugeteilt: Olanzapin, Risperidon, Amisulprid, Aripiprazol und Perphenazin. In der zweiten, ebenfalls achtwöchigen Phase wurden Patienten, die in Phase 1 nicht angesprochen hatten, erneut randomisiert und erhielten entweder Olanzapin, Amisulprid oder Clozapin – wobei sichergestellt wurde, dass kein Patient dasselbe Antipsychotikum wie in Phase 1 erhielt.
Die Beurteilungen wurden durch verblindete Rater durchgeführt, während Patienten und deren behandelnde Ärzte die zugewiesene Medikation kannten. An den chinesischen Studienzentren gelang es, 654 Patienten mit Erstepisoden-Schizophrenie zu randomisieren, die sich früh im Krankheitsverlauf befanden und entweder noch nie ein Antipsychotikum erhalten hatten oder nur minimal vorbehandelt waren. Das Verhältnis von Männern zu Frauen betrug etwa 50:50, das Durchschnittsalter lag bei 27 Jahren.
Eine kurze Anmerkung am Rande: Als jemand, der selbst eine Erstepisoden-Studie durchgeführt hat, möchte ich betonen, dass die Rekrutierung dieser Kohorte eine beachtliche Leistung darstellt.
Ergebnisse: PANSS-Ansprechen
Für diesen Quick Take konzentrieren wir uns ausschließlich auf die psychopathologischen Outcomes, gemessen anhand der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) – konkret eine 50%ige Reduktion des PANSS-Scores als Ansprechenskriterium, das einen der primären Endpunkte darstellte. Den anderen primären Endpunkt, den Therapieabbruch aus jeglichem Grund, lassen wir weitgehend außer Acht. Er war wenig aussagekräftig: Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, was unter anderem daran lag, dass nur 111 Patienten in Phase 2 eintraten.
Der Clozapin-Arm umfasste beispielsweise lediglich 32 Patienten. Das sollte man im Hinterkopf behalten: Einige Ergebnisse basieren auf sehr kleinen Fallzahlen, trotz einer insgesamt beeindruckenden Gesamtstichprobe für eine Studie dieses Typs.
Phase 1: Kein klarer Gewinner
Ich möchte drei wesentliche Erkenntnisse herausarbeiten und dabei auf statistische Details verzichten. Die erste betrifft Phase 1, in der die Gesamtansprechrate bei 55 % lag, ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Antipsychotika hinsichtlich der PANSS-Score-Reduktion. Die numerischen Unterschiede waren jedoch bemerkenswert:
- Risperidon und Amisulprid: etwa 62 %
- Aripiprazol und Perphenazin: etwa 44 %
Phase 2: Clozapin setzt sich ab
Die zweite Erkenntnis betrifft Phase 2, in der die Gesamtansprechrate bei 45 % lag. Clozapin zeigte hier einen klaren Vorteil gegenüber Olanzapin und Amisulprid – sowohl hinsichtlich des Gesamtansprechens als auch der PANSS-Score-Reduktion. Es sei daran erinnert, dass es sich nun um eine therapieresistente Stichprobe handelt:
- Clozapin: 62,5 %
- Amisulprid: 45 %
- Olanzapin: 32 %
Zwei Drittel brachen die Behandlung innerhalb eines Jahres ab
Die dritte Erkenntnis betrifft die Therapiepersistenz. Zwei Drittel der in Phase 1 und Phase 2 randomisierten Patienten brachen die Behandlung im Verlauf der einjährigen naturalistischen Nachbeobachtung ab, ohne dass sich ein Antipsychotikum als klarer Gewinner herauskristallisierte – wenngleich Clozapin ein geringeres Risiko für einen Abbruch aufgrund von Therapieversagen aufwies.
Diese hohe Abbruchrate halte ich für einen wichtigen Befund. Auch wenn sie nicht Bestandteil des ursprünglichen randomisierten Vergleichs war, verdeutlicht sie, wie schwierig es in der Praxis ist, Erstepisoden-Patienten langfristig in der Behandlung zu halten.
Wechsel zu Clozapin nach einem einzigen erfolglosen Antipsychotikum-Versuch?
Lassen Sie mich zur Ausgangsfrage dieser Studie zurückkehren. Würde ich auf Basis dieser Ergebnisse empfehlen, nach einem einzigen erfolglosen Antipsychotikum-Versuch zu Clozapin zu wechseln? Die Antwort lautet: Ja und nein.
Wie eingangs dargelegt, sollten wir nicht zögern, Clozapin einzusetzen, sobald bei einem Erstepisoden-Patienten Therapieresistenz klinisch festgestellt wurde. In dieser Kohorte war Clozapin das wirksamste Antipsychotikum für therapieresistente Patienten – bereits nach nur einem Therapieversuch. Das ist das Ja.
Ich sehe dennoch stichhaltige klinische Gründe, vor dem Einsatz von Clozapin zwei Antipsychotika zu versuchen. Zum einen kann es sinnvoll sein, als zweites Präparat ein Depot-Antipsychotikum anzubieten, wenn Fragen zur partiellen Non-Adhärenz bestehen – was häufig der Fall ist.
Bei manchen Patienten wird das erste Antipsychotikum schlicht schlecht vertragen, sodass nie ein sauberer Therapieversuch möglich ist, weil die Behandlung überwiegend dem Nebenwirkungsmanagement gilt. In solchen Fällen ist ein Wechsel zu einem anderen Antipsychotikum durchaus sinnvoll.
Auch denke ich, dass die Feststellung einer Unwirksamkeit eines Medikaments in einer Grauzone partieller Wirksamkeit und Nebenwirkungen stattfindet. Es ist nicht so eindeutig, wie die Leitlinien suggerieren. Selbst in Phase 2 sprachen einige Patienten auf die anderen beiden Antipsychotika an.
Schließlich gibt es sehr gute Gründe, sehr frühzeitig zu Clozapin zu wechseln – etwa bei einem aggressiven und psychotischen Patienten –, wenn man das wirksamste Antipsychotikum anbieten möchte, bevor etwas Tragisches geschieht.
Fazit: Keine Jahre verlieren – Clozapin frühzeitig erwägen
Die Bedeutung dieser Studie liegt in ihrer Botschaft: Es sollte nicht mehrere Jahre dauern – was leider typisch ist –, bis ein therapieresistenter Erstepisoden-Patient zu Clozapin wechselt. Für einen jungen Menschen sind das verlorene Jahre, in denen Schule, Ausbildung oder Beruf nicht möglich sind.
Diese randomisierte klinische Studie zeigt überzeugend, dass Clozapin das wirksamste Antipsychotikum ist, sobald Therapieresistenz klinisch festgestellt wurde – was nach nur einem einzigen Antipsychotikum-Versuch durchaus offensichtlich sein kann.
Abschließend noch ein persönlicher Gedanke. In meiner eigenen klinischen Praxis würde ich das Gespräch über Clozapin mit dem Erstepisoden-Patienten und dessen Angehörigen suchen, wenn nach etwa drei bis vier Monaten intensiver Behandlungsbemühungen kein ausreichendes Ansprechen erzielt wird – unabhängig davon, wie viele Antipsychotika in dieser Zeit eingesetzt wurden.
Vielleicht sollten wir weniger auf die Anzahl der eingesetzten Antipsychotika achten und stärker den Fokus auf die Zeit legen, die mit einer unwirksamen Behandlung verloren geht.
Abstract
Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.
Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis
Xuan Li, MD, PhD; Chang Lu, MD, PhD; Zhaolin Zhai, MD, PhD, et al
Importance
There is an urgent need for algorithm trials that address treatment steps in schizophrenia sequentially. Moreover, there is a debate about whether clozapine should be used after 1 failed antipsychotic drug trial.
Objective
To investigate whether switching to clozapine is effective in patients with first-episode psychosis (FEP) who have not responded to 1 previous antipsychotic drug.
Design, Setting, and Participants
This was a sequential, assessor-blind trial with 2 randomizations conducted across 7 centers in China from February 2019 to October 2022. Included were individuals aged 16 to 45 years and with FEP (schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder). In phase 1, patients with FEP were randomized to receive oral olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole, or perphenazine for 8 weeks. In phase 2, nonresponders were rerandomized to receive olanzapine, amisulpride, or clozapine for another 8 weeks. Responders entered a 1-year naturalistic follow-up. Study data were analyzed from February to August 2025.
Interventions
Specific antipsychotic drugs.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were as follows (1) symptomatic response, defined as the proportion of patients achieving a greater than or equal to 40% reduction in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score and (2) time to all-cause discontinuation, defined as discontinuation of antipsychotic drugs for any reason.
Results
A total of 762 participants were randomized, and 654 (mean [SD] age, 26.9 [7.5] years; 328 male [50.2%]) were eligible for the study. Of the eligible participants, 556 (85.4%) completed phase 1, and 359 (55.1%) responded to treatment. Response rates were 60.5% (78 of 129) for olanzapine, 63.4% (83 of 131) for risperidone, 61.8% (81 of 131) for amisulpride, 44.3% (58 of 131) for aripiprazole, and 45.7% (59 of 129) for perphenazine (χ2 = 18.3; P = .001). In phase 2, 111 nonresponders were rerandomized (41 taking olanzapine, 38 taking amisulpride, and 32 taking clozapine). A total of 92 patients (82.9%) completed phase 2, and the following achieved a response: 13 (31.7%) taking olanzapine vs 17 (44.7%) taking amisulpride and 20 (62.5%) taking clozapine (χ2 = 6.9; P = .03).
Conclusions and Relevance
The majority of patients with FEP responded to an initial antipsychotic drug trial, with risperidone and amisulpride being superior to aripiprazole and perphenazine. In those who initially did not respond to antipsychotic treatment, clozapine was more efficacious than olanzapine and amisulpride based on the PANSS ratings criteria outcome. This study provides some evidence for clinicians to consider regarding use of clozapine as the next sequential treatment after patients have failed an adequate trial with 1 of the more traditional antipsychotics.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03510325.
Referenz
Li, X.; Lu, C.; Zhai, Z.; Smith, R.; Zhang, S.; Wang, H. et al. (2026). Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis. JAMA Psychiatry; 83(6):570.
