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Lithiummangel und die Entstehung der Alzheimer-Erkrankung
Von allen Studien, die wir bisher besprochen haben, könnte diese die folgenreichste sein. Es lohnt sich, genau hinzuschauen – sie könnte unsere Vorstellung von der Prävention der Alzheimer-Erkrankung grundlegend verändern.
Vor etwas mehr als einem Jahr diskutierten wir die FDA-Zulassung von Donanemab, einem intravenösen monoklonalen Antikörper zur Behandlung der Alzheimer-Erkrankung, der zusammen mit mehreren ähnlichen Präparaten einen bedeutenden Durchbruch auf diesem Gebiet darstellte. Diese Therapien verlangsamen den kognitiven Abbau deutlich stärker als bislang mit oralen Medikamenten erreichbar war. Ein Jahr später gelten Lecanemab und Donanemab als Therapiestandard bei der Alzheimer-Erkrankung und werden in vielen großen medizinischen Zentren als wöchentliche oder monatliche Infusionen angeboten.
Das sind zweifellos sehr gute Nachrichten für Patienten und Angehörige. Dennoch haben wir bislang kein Medikament gefunden, das den kognitiven Abbau umkehren oder – noch besser – bei Risikopatienten von vornherein verhindern kann. Das wäre der eigentliche Heilige Gral der Alzheimer-Therapie.
So weit sind wir noch nicht – doch eine neue Studie wirft die Frage auf, ob dieser Heilige Gral die ganze Zeit direkt vor unserer Nase verborgen war. Dieses Bild ist bei der Alzheimer-Erkrankung natürlich besonders treffend, da eine Anosmie dem kognitiven Abbau häufig um Monate bis Jahre vorausgeht. Eine früh in diesem Jahr in Nature veröffentlichte Studie lässt auf einen Eureka-Moment hoffen.
Lithiummangel bei leichter kognitiver Beeinträchtigung
Die von Bruce Yankner an der Harvard University geleitete Studie analysierte 27 Metalle hinsichtlich einer möglichen Verarmung in den Gehirnen von Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und Alzheimer-Erkrankung. Dabei zeigte sich, dass Lithium bereits bei Patienten mit MCI vermindert vorlag. Bei Patienten mit beginnender Plaquebildung wurde Lithium durch Sequestrierung in Amyloidplaques weiter depletiert.
Anschließend entzogen die Autoren Mäusen – darunter auch solchen eines Alzheimer-Mausmodells – Lithium aus der Nahrung. Eine Reduktion der Lithiumzufuhr um 50 % führte zur Bildung von Beta-Amyloid- und Tau-Plaques sowie zu mikroglialem Aktivierung und beschleunigtem kognitiven Abbau.
Schließlich supplementierten die Autoren die Mausdiät mit Lithiumorotat. Dieses verhinderte sowohl bei gesunden Mäusen als auch bei Tieren des Alzheimer-Modells die pathologischen Veränderungen und den kognitiven Abbau. Bemerkenswerterweise stellte die Supplementierung mit Lithiumorotat bei den Alzheimer-Mäusen sogar Synapsen wieder her und kehrte den Gedächtnisverlust um.
Einheitliche Hypothese zur Alzheimer-Pathologie
Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Sequestrierung von Lithium durch Amyloidplaques zu einer Depletion des Lithiumspiegels in spezifischen Hirnregionen – etwa dem präfrontalen Kortex – führt. Niedrigere Lithiumspiegel beeinträchtigen dann die mikrogliavermittelte Plaqueelimination, was wiederum zu einer verstärkten Lithiumsequestrierung führt.
Gleichzeitig könnte ein Lithiummangel zu einer erhöhten Tau-Akkumulation beitragen, die Entzündungsprozesse auslöst und zum Verlust von Synapsen, Axonen und Myelin führt. Diese Theorie ist bemerkenswert, da sie eine einheitliche Hypothese für die verschiedenen pathologischen Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten formuliert.
Was ist Lithiumorotat?
Was ist Lithiumorotat genau? Entscheidend ist, dass es sich von den Lithiumformulierungen unterscheidet, die wir in der Psychiatrie üblicherweise einsetzen – etwa zur Behandlung bipolarer Störungen –, nämlich Lithiumcarbonat und Lithiumcitrat. Diese Formen werden tatsächlich von Amyloidplaques sequestriert.
Das könnte erklären, warum die gängigen Lithiumformulierungen bisher keinen präventiven oder reversierten Effekt auf den kognitiven Abbau bei Patienten mit affektiven Störungen gezeigt haben. Lithiumorotat hingegen besitzt die besondere Eigenschaft, nicht von den negativ geladenen Amyloidplaques angezogen zu werden, wodurch es der Sequestrierung entgeht.
Vorsichtiger Optimismus: Niedrigere Dosen ohne typische Toxizität
Wissenschaftler sind optimistisch, dass Lithiumorotat auch die Langzeitnebenwirkungen vermeiden könnte, die eine chronische Lithiumtherapie belasten – insbesondere bei älteren Patienten –, darunter Nieren- und Schilddrüsenerkrankungen. In den Mausmodellen dieser Studie wurden keine toxischen Effekte beobachtet.
Erwähnenswert ist zudem, dass die verwendeten Dosen deutlich unter jenen für affektive Störungen lagen. Anstelle von 300 bis 1200 mg beträgt die typische Supplementierungsdosis bei Lithiumorotat 5 mg – wobei noch unklar ist, ob diese Dosis beim Menschen ausreichend sein wird. Lithiumorotat ist bereits als rezeptfreies Nahrungsergänzungsmittel in Apotheken und im Onlinehandel erhältlich.
Sollten wir Lithiumorotat empfehlen?
Seit der Veröffentlichung der Studie wird häufig gefragt, ob wir Lithiumorotat für Alzheimer-Patienten, Risikopersonen oder gar zur Eigenanwendung empfehlen sollten. Obwohl einige Psychiater und Neurologen bereits dafür eintreten, hat Dr. Yankner in jedem seiner Interviews klar betont, dass er derzeit keine solche Empfehlung ausspricht.
Über die Langzeiteffekte von Lithiumorotat beim Menschen ist noch zu wenig bekannt. Er weist zudem darauf hin, dass der Nahrungsergänzungsmittelmarkt so unzureichend reguliert ist, dass oft nicht klar ist, was tatsächlich eingenommen wird. Seine Forschungsgruppe plant, in Kürze eine klinische Studie mit Patienten zu initiieren – bis dahin lautet die Empfehlung, Lithiumorotat nicht für Patienten zu empfehlen.
Dennoch ist zu erwarten, dass Patienten und Angehörige, die bereits mit der Erkrankung leben, den potenziellen Nutzen als deutlich höher als das Risiko einschätzen und die Supplementierung eigenständig beginnen könnten. Es ist daher sinnvoll, das Thema im Patientengespräch proaktiv anzusprechen.
Natürliche Nahrungsquellen enthalten Lithium
In der Zwischenzeit ist Lithium natürlicherweise in verschiedenen Lebensmitteln enthalten, darunter:
- Nüsse
- Blattgemüse
- Getreide
- Linsen (die tatsächlich den höchsten Lithiumgehalt aller Lebensmittel aufweisen)
Dies erscheint bemerkenswert, da seit einiger Zeit beobachtet wird, dass eine Ernährungsweise ähnlich jener in bestimmten Regionen Indiens das Alzheimer-Risiko senken könnte. Möglicherweise hängt diese Beobachtung auch mit dem Verzehr lithiumreicher Lebensmittel wie Linsen zusammen.
Wichtige Einschränkungen und Perspektiven
Natürlich gibt es hier zahlreiche Vorbehalte – der wichtigste: Mäuse sind keine Menschen. Viele Therapien haben in Mausmodellen vielversprechende Ergebnisse gezeigt, die sich beim Menschen als enttäuschend erwiesen haben. Voreilige Schlussfolgerungen sind daher nicht angebracht. Es bedarf deutlich mehr Daten, bevor Lithiumorotat für den klinischen Einsatz bereit ist.
Sollten die klinischen Studien jedoch erfolgreich verlaufen, wäre dies ein Befund von Nobel-Preis-würdigem Ausmaß. Er baut auf den Arbeiten vieler Forscher auf, die seit mindestens 20 Jahren einen potenziellen Nutzen von Lithiumtherapie bei kognitivem Abbau in Mausmodellen und sogar ein reduziertes Alzheimer-Risiko bei Personen mit lithiumangereichertem Trinkwasser beschreiben. Diese jüngste Studie ist jedoch ein echter potenzieller Paradigmenwechsel – und zweifellos die aufregendste Publikation, die ich in diesem Jahr gelesen habe.
Abstract
Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.
Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease
Liviu Aron, Zhen Kai Ngian, Chenxi Qiu, Jaejoon Choi, Marianna Liang, Derek M. Drake, Sara E. Hamplova, Ella K. Lacey, Perle Roche, Monlan Yuan, Saba S. Hazaveh, Eunjung A. Lee, David A. Bennett & Bruce A. Yankner
The earliest molecular changes in Alzheimer’s disease (AD) are poorly understood 1-5 . Here we show that endogenous lithium (Li) is dynamically regulated in the brain and contributes to cognitive preservation during ageing. Of the metals we analysed, Li was the only one that was significantly reduced in the brain in individuals with mild cognitive impairment (MCI), a precursor to AD. Li bioavailability was further reduced in AD by amyloid sequestration. We explored the role of endogenous Li in the brain by depleting it from the diet of wild-type and AD mouse models. Reducing endogenous cortical Li by approximately 50% markedly increased the deposition of amyloid-β and the accumulation of phospho-tau, and led to pro-inflammatory microglial activation, the loss of synapses, axons and myelin, and accelerated cognitive decline. These effects were mediated, at least in part, through activation of the kinase GSK3β. Single-nucleus RNA-seq showed that Li deficiency gives rise to transcriptome changes in multiple brain cell types that overlap with transcriptome changes in AD. Replacement therapy with lithium orotate, which is a Li salt with reduced amyloid binding, prevents pathological changes and memory loss in AD mouse models and ageing wild-type mice. These findings reveal physiological effects of endogenous Li in the brain and indicate that disruption of Li homeostasis may be an early event in the pathogenesis of AD. Li replacement with amyloid-evading salts is a potential approach to the prevention and treatment of AD.
Referenz
Aron, L.; Ngian, Z.; Qiu, C.; Choi, J.; Liang, M.; Drake, D. et al. (2025). Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature; 645(8081):712-721.
