01. Ist Ondansetron wirksam bei Negativsymptomen der Schizophrenie?

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Wirksamkeit und Sicherheit von Ondansetron bei Negativsymptomen

In diesem Quick Take befasse ich mich mit einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse, die eine praxisrelevante Frage aufwirft: Kann ich bei meinen Patientinnen und Patienten mit Schizophrenie und residualen Symptomen – insbesondere Negativsymptomen – eine Augmentationstherapie einsetzen? Konkret: Wie ist der Einsatz von Ondansetron bei diesen Patientinnen und Patienten zu bewerten?

Die Arbeit stammt von Kolleginnen und Kollegen aus Ägypten und wurde kürzlich in General Hospital Psychiatry veröffentlicht. Sie dürfte auf Interesse stoßen, da Ondansetron den meisten vor allem als Antiemetikum bekannt ist – und nicht als Behandlungsoption bei Schizophrenie.

Negativsymptome: Dringender Bedarf an Therapieoptionen

Die Rationale lautet wie folgt: Residuale Negativsymptome sind bei der Schizophrenie häufig und ein wesentlicher Treiber von Behinderung und Funktionseinschränkung. Antriebsmangel, Anhedonie oder Apathie erschweren die Teilhabe am gesellschaftlichen Leben erheblich. Angehörige deuten dieses Bild mitunter als Faulheit – tatsächlich handelt es sich jedoch um Negativsymptome.

Leider sind Antipsychotika bei Negativsymptomen weitgehend unwirksam. Eine übermäßige Dopaminblockade, wie sie durch Antipsychotika entsteht, kann die Negativsymptomatik sogar verschlechtern. Es besteht daher ein dringender Bedarf an Substanzen für Patientinnen und Patienten mit Negativsymptomen – idealerweise solche, die den Dopamintonus in den mit dem Motivationssystem assoziierten Hirnarealen nicht weiter reduzieren.

Ondansetron als 5-HT3-Rezeptorantagonist

Hier kommt Ondansetron ins Spiel. Bekannt als Antiemetikum bei zytostatischer oder strahlentherapeutisch bedingter Übelkeit und Erbrechen, besitzt es eine für die Psychiatrie relevante pharmakologische Eigenschaft: Ondansetron blockiert serotonerge 5-HT3-Rezeptoren, die im Gehirn und in der Peripherie weit verbreitet sind. Mit Mirtazapin gibt es bereits ein Antidepressivum mit 5-HT3-antagonistischen Eigenschaften, das einen gewissen Nutzen bei Negativsymptomen gezeigt hat. Auch für SSRI wurde in einigen Studien ein positiver Effekt auf Negativsymptome beschrieben.

Der genaue Wirkmechanismus, über den Ondansetron Negativsymptome verbessern könnte, ist jedoch spekulativ – und auf Spekulationen möchte ich an dieser Stelle verzichten. Ich konzentriere mich daher auf die empirischen Daten zur Substanz und die Studie selbst.

Metaanalyse über acht randomisierte kontrollierte Studien

Die Autorinnen und Autoren durchsuchten mehrere elektronische Datenbanken nach randomisierten kontrollierten Studien, in denen Ondansetron bei Patientinnen und Patienten mit Schizophrenie eingesetzt und die Symptomatik mit der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) erfasst wurde. Als primären Endpunkt wählten sie die PANSS-Negativsymptom-Subskala.

Insgesamt konnten acht Studien mit einer kombinierten Stichprobengröße von 533 Probanden in die Metaanalyse eingeschlossen werden. Die meisten – wenn auch nicht alle – Studien waren Add-on-Studien, bei denen Ondansetron einem stabilen Antipsychotikum hinzugefügt wurde. Nahezu alle Studien waren vergleichsweise kurz und dauerten etwa 12 Wochen.

Verbesserung der Negativ-, nicht der Positivsymptomatik

Die Analyse ergab einen statistisch signifikanten Nutzen für Negativsymptome, nicht jedoch für Positivsymptome. Die berichtete Effektgröße betrug eine gepoolte mittlere Differenz von 2,96. Die Autorinnen und Autoren werteten dies angesichts der Effektgröße als klinisch relevant.

Wünschenswert wäre es gewesen, wenn Cohen’s d oder – noch besser – eine Number Needed to Treat (NNT) angegeben worden wären, um den Anspruch auf klinische Relevanz besser einschätzen und die Gesamtbefunde in geläufigeren Kennzahlen zusammenfassen zu können.

Nebenwirkungen und methodische Einschränkungen

Hinsichtlich der Nebenwirkungen erwies sich lediglich Obstipation als statistisch signifikant. Ein weiteres wesentliches Ergebnis – wenig überraschend – war die Heterogenität der eingeschlossenen Studien, die unter anderem auf ihre Durchführung in verschiedenen Ländern weltweit zurückzuführen ist. Diese Metaanalyse ist daher mit Vorsicht zu interpretieren, da möglicherweise Studien zusammengefasst wurden, die eigentlich nicht gemeinsam analysiert werden sollten. Gleichwohl ist dies die derzeit verfügbare Evidenz.

Was bedeutet das für die Praxis? Nur wenige werden Ondansetron routinemäßig als Augmentation zum Antipsychotikum einsetzen. Schließlich bestehen gewisse Risiken, darunter eine QTc-Zeit-Verlängerung, die insbesondere bei höheren Dosen relevant ist.

Zudem wird in der Literatur und im Internet die Frage diskutiert, ob Ondansetron ein Serotonin-Syndrom auslösen oder dazu beitragen kann. Ich halte dieses Risiko in der Praxis für eher gering, möchte es aber nicht gänzlich unerwähnt lassen. Die Metaanalyse legt dennoch nahe, dass einzelne Patientinnen und Patienten von Ondansetron profitieren könnten.

Möglicher Zusatznutzen bei GLP-1-agonistinduzierter Übelkeit

An dieser Stelle möchte ich einen weiteren Aspekt ergänzen, der für mich der Anlass war, diesen Artikel zu besprechen.

Da immer mehr psychiatrische Patientinnen und Patienten GLP-1-Agonisten zur Behandlung der antipsychotikainduzierten Gewichtszunahme erhalten, beobachten wir zunehmend Verträglichkeitsprobleme durch Übelkeit und Erbrechen – typische Nebenwirkungen der GLP-1-Agonisten, insbesondere zu Therapiebeginn. Kolleginnen und Kollegen aus der Allgemeinmedizin und Gastroenterologie setzen Ondansetron bereits Off-Label zur Behandlung dieser Nebenwirkungen ein.

In diesem Zusammenhang könnte Ondansetron nicht nur als sichere Augmentationsoption bei GLP-1-agonistinduzierter Übelkeit und Erbrechen dienen, sondern den Patientinnen und Patienten gleichzeitig einen Zusatznutzen in Form einer Verbesserung der Negativsymptomatik bieten.

Fazit: Ondansetron als Option bei begrenzten Therapiealternativen

Wenn die Optionen zur Behandlung der Negativsymptome bei Schizophrenie ausgeschöpft sind, sollte das Antiemetikum Ondansetron in Betracht gezogen werden.

Für einen Therapieversuch lagen die Dosen in den Add-on-Studien zwischen 4 mg und 8 mg Ondansetron. Es handelt sich um einen Off-Label-Einsatz, der die üblichen Voraussetzungen – eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung und deren Dokumentation – erfordert.

Realistische Erwartungen sind dabei essenziell: Die Effektgröße von Ondansetron auf Negativsymptome ist meiner Einschätzung nach gering, und bei der Mehrzahl der Patientinnen und Patienten wird vermutlich kein klinisch wahrnehmbarer Unterschied eintreten. Entscheidend ist daher, die Therapie konsequent zu beenden, wenn kein hinreichender Nutzen erkennbar ist.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Omar Kassar, Omar Shaheen a, Abdullah Selim, Mahmoud Soliman , Lamees Taman, Ahmed Elshahat, Moaz Elsayed Abouelmagd

Purpose

It has been shown that 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptors are involved in the pathogenesis of schizophrenia. This systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials (RCTs) evaluates the efficacy and safety of ondansetron, a potent 5-HT3 receptor antagonist, as adjunctive treatment for the management of schizophrenia, especially the negative symptoms.

Methods

A comprehensive search of electronic databases, including PubMed, Scopus, Cochrane, and Web of Science, was performed in October 2024. We included only randomized controlled trials (RCTs), and their data were extracted and analyzed using RevMan 5.4 software. The primary outcome was the PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) negative subscale.

Results

Eight RCTs involving 533 patients were included in the study. Ondansetron showed a statistically significant improvement in PANSS negative subscale at 12 weeks [pooled as mean difference, MD = -2.96, 95 % CI [-4.69, -1.24], P-value = 0.00007] and in general psychopathology scale [MD = -2.71, 95 % CI [-3.52, -1.90] compared to placebo. However, ondansetron and placebo did not differ in reduction of PANSS positive subscale [MD = 0.1, 95 % CI [-1.19, 1.38], P-value = 0.88], and depression scale. Ondansetron showed no significant difference regarding tardive dyskinesia between the two groups. However, constipation was significant in the ondansetron group over placebo.

Conclusion

The study findings provide valuable insights into the efficacy of ondansetron, a serotonin receptor antagonist, in managing schizophrenia, particularly negative symptoms. However, the limitations of the study highlight the need for caution in interpreting these results. Further high-quality trials are required to confirm our findings and explore the long-term impact of ondansetron in the treatment of schizophrenia.

Referenz

Kassar, O.; Shaheen, O.; Selim, A.; Soliman, M.; Taman, L.; Elshahat, A. et al. (2025). Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry; 96:37-46.