03. Lässt sich vorhersagen, wer auf Stimmungsstabilisatoren anspricht?

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Vorhersage von Behandlungsergebnissen bei bipolaren Störungen

Für unsere Patienten mit bipolarer Störung gleicht die Suche nach der richtigen Medikation häufig einem Labyrinth. Oft sind monatelange oder sogar jahrelange Therapieversuche mit Behandlungen nötig, die schlicht nicht wirken. Doch was wäre, wenn wir diesen Prozess präziser gestalten und unseren Patienten so zu einer schnelleren Stabilisierung verhelfen könnten?

Genau dieser Frage ist eine aktuelle Übersichtsarbeit in Biological Psychiatry von Scott und Kollegen nachgegangen. Sie bietet einige wertvolle Impulse für unsere klinische Praxis. Im Folgenden möchte ich diese Publikation besprechen und die Herausforderung beleuchten, die alle in der psychiatrischen Versorgung Tätigen beschäftigt: die Vorhersage erfolgreicher Behandlungsstrategien bei bipolaren Störungen.

Begrenzte Wirksamkeit: Aktuelle Therapien helfen nur einem Drittel der Patienten

Eine wirksame Langzeitbehandlung kann bipolare Symptome stabilisieren und den Patienten helfen, ihren Alltag zurückzugewinnen. Dennoch besteht ein grundlegendes Problem: Gemäß den kanadischen CANMAT-Leitlinien für bipolare Störungen stehen neun Erst- und sieben Zweitlinientherapien zur Verfügung – und doch ist keine davon bei mehr als einem Drittel aller Fälle wirksam.

Damit sind wir auf einen Prozess des Ausprobierens angewiesen. Man stelle sich vor: Ein Patient beginnt mit einem Medikament, und aufgrund des variablen Krankheitsverlaufs – einschließlich spontaner Remissionen – kann es Monate dauern, bis der Nutzen beurteilt werden kann. Mehr als zwei Drittel unserer Patienten könnten über längere Zeiträume unwirksame Therapien erhalten, was zu anhaltend schlechter Krankheitsstabilisierung und unnötiger Exposition gegenüber Nebenwirkungen führt.

Diese Übersichtsarbeit unterstreicht den dringenden Bedarf an einer verlässlichen Methode zur Identifikation potenzieller Non-Responder. Der Fokus liegt vor allem auf Lithium, das am umfassendsten untersucht wurde, und in geringerem Ausmaß auf Antikonvulsiva wie Valproat und Lamotrigin sowie auf Antipsychotika. Wenn wir über Ansprechen in der Langzeittherapie sprechen, geht es nicht allein um akute Symptomveränderungen – vielmehr steht die Gesamtreduktion der Erkrankungsmorbidität im Vordergrund, gemessen an Kriterien wie Rezidivhäufigkeit, Hospitalisierungsraten oder globalen Funktionsskalen.

Klinische Prädiktoren des Lithiumansprechens

Wenden wir uns einigen klinischen Erkenntnissen aus dieser Übersichtsarbeit zu. Welche Patienten sprechen am ehesten gut auf Lithium an? Die überzeugendsten Befunde zeigen, dass bestimmte klinische Merkmale stark mit einem guten Lithiumansprechen assoziiert sind:

• Episodischer Krankheitsverlauf
• Kein Rapid Cycling (≥ 4 Episoden/Jahr)
• Späterer Erkrankungsbeginn
• Fehlen psychotischer Symptome
• Hypomane oder manische Erstepisode
• Geringe Komorbiditätsrate (z. B. Substanzmissbrauch, OCD, ADHS)
• Familienanamnese einer bipolaren Störung und insbesondere einer positiven Lithiumresponse in der Familie – dies deutet auf eine familiäre, möglicherweise genetisch bedingte Komponente des Lithiumansprechens hin.

Lamotrigin und Antipsychotika weisen unterschiedliche Wirkprofile auf

Für Lamotrigin ist das Ansprechen tendenziell besser bei Patienten mit:

• Vorwiegend depressiver Polarität (mindestens zwei Drittel der Episodendauer im depressiven Pol)
• Mehr Lebenzeitepisoden

Für atypische Antipsychotika gibt es Hinweise auf ein besseres Ansprechen bei Patienten:

• Ohne Rapid Cycling in der Anamnese
• Mit schwererer manischer Akutsymptomatik

Genetische und biologische Marker zeigen vielversprechende Ansätze

Jenseits klinischer Beobachtungen beleuchtet diese Arbeit auch biologische Marker. Ziel ist es, anhand von Laborbefunden vorhersagen zu können, ob ein Patient auf eine Therapie ansprechen wird – noch vor Behandlungsbeginn. Die Genetik ist ein sich rasch entwickelndes Forschungsfeld.

Während frühere genetische Studien uneinheitliche Ergebnisse lieferten, haben genomweite Assoziationsstudien (GWAS) signifikante Assoziationen identifiziert. Ein zentraler Befund ist die Assoziation eines fehlenden Lithiumansprechens mit höheren polygenen Risikowerten für Schizophrenie und schwere depressive Störungen. Obwohl diese genetischen Befunde für sich genommen nur einen kleinen Anteil der Variabilität von Behandlungsergebnissen erklären, verbessert sich ihre Vorhersagegenauigkeit erheblich, wenn sie mit klinischen Variablen kombiniert werden. Dies unterstreicht das Potenzial einer integrativen Datenauswertung.

Erkenntnisse auf zellulärer Ebene zeigen medikationsspezifische Antworten

Auf zellulärer Ebene gibt es eine äußerst spannende und sich dynamisch entwickelnde Literatur. Studien mit aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten Neuronen von Patienten mit bipolarer Störung haben eine Hyperexzitabilität nachgewiesen. Bemerkenswert daran ist:

• Diese Hyperexzitabilität wurde selektiv durch Lithium normalisiert – jedoch nur in Zellen von Patienten, die im klinischen Alltag gut auf das Medikament angesprochen hatten
• In Zellen von Lithium-Non-Respondern wurde die Hyperexzitabilität durch Antikonvulsiva wie Lamotrigin und Valproat, nicht aber durch Lithium, korrigiert

Dies deutet auf eine biologische Unterscheidung zwischen Respondern und Non-Respondern hin und eröffnet einen potenziellen Weg zur Präzisionsmedizin – nämlich die Biologie des Patienten mit dem geeigneten Medikament abzustimmen.

Limitationen und Herausforderungen

Heterogenität

Die Autoren gehen sehr transparent mit den aktuellen Limitationen und künftigen Herausforderungen um. Eine der größten Hürden ist die erhebliche Variabilität der bipolaren Störung selbst sowie innerhalb unterschiedlicher Patientenpopulationen.

Maschinelle Lernmodelle zeigen trotz ihres Potenzials häufig eine geringe Vorhersageleistung, wenn sie auf Daten anderer klinischer Zentren als den Trainingszentren angewendet werden. Dies legt nahe, dass klinische Prädiktoren durch geografische, kulturelle oder umgebungsbedingte Faktoren beeinflusst werden können, was die Entwicklung universell übertragbarer Modelle erschwert. Die Ursachen für diese standortspezifische Variabilität sind weitgehend unbekannt.

Korrelate vs. Prädiktoren

Ein Großteil der vorhandenen Daten stammt aus unkontrollierten Beobachtungen und nicht aus randomisierten kontrollierten Studien. Daher sollten die mit dem Behandlungsansprechen assoziierten Merkmale häufig eher als Korrelate denn als definitive Prädiktoren betrachtet werden.

Sagen wir tatsächlich die Wirkung eines spezifischen Medikaments voraus – oder identifizieren wir lediglich Patienten mit einem generell günstigeren Krankheitsverlauf, die möglicherweise auf jeden Stimmungsstabilisator ansprechen würden? Während die iPSC-Studien auf eine Lithium-spezifische Wirkung hindeuten, bleibt diese Frage für unsere klinische Praxis von zentraler Bedeutung.

Bedarf an medikationsspezifischen Modellen

Ein weiterer Punkt betrifft medikationsspezifische Modelle. Es besteht dringender Bedarf an Modellen, die zwischen Prädiktoren für ein spezifisches Medikament wie Lithium und Prädiktoren für eine generell günstige Prognose unterscheiden können. Ohne diese Differenzierung riskieren wir eine übermäßige Verschreibung von Lithium an Patienten, die mit anderen Therapieoptionen möglicherweise gleichwertige Ergebnisse bei geringerem Nebenwirkungsprofil erzielen könnten.

Gleichzeitig riskieren wir, Lithium bei Patienten zu wenig einzusetzen, die ausgezeichnete Responder wären.

Vorhersage von Nebenwirkungen bleibt essenziell

Ein abschließendes Thema ist die Vorhersage unerwünschter Wirkungen. Die Arbeit weist zu Recht darauf hin, dass Wirksamkeit nicht der einzige Faktor für präzise Therapieentscheidungen ist. Wir müssen ebenso die Risiken verschiedener Behandlungsoptionen abschätzen können.

Obwohl Lithium beispielsweise hochwirksam ist, können Bedenken hinsichtlich einer Nierenfunktionsstörung – die in gewissem Ausmaß bei bis zu einem Drittel der Patienten nach mehr als 10-jähriger Lithiumtherapie auftreten kann, wenngleich schwere Nierenfunktionseinschränkungen in ähnlicher Häufigkeit auch unter anderen Therapieoptionen beobachtet werden – oder hinsichtlich Tremor dazu führen, dass ein Patient ein Antikonvulsivum oder ein atypisches Antipsychotikum bevorzugt. Umgekehrt könnte sich ein Patient für Lithium entscheiden, um die mit Valproat oder atypischen Antipsychotika assoziierten Gewichtszunahmen zu vermeiden.

Es fehlen umfassende Real-World-Daten zu Nebenwirkungen, die die Entwicklung robuster Modelle zur Vorhersage individueller Patientenrisiken ermöglichen würden.

Der Weg nach vorn: Präzisionsmedizin bei bipolaren Störungen

Zusammenfassend lässt sich sagen: Der Weg zu einer Präzisionsmedizin bei bipolaren Störungen ist vielversprechend. Mithilfe klinischer Merkmale, genetischer Erkenntnisse und zellulärer Befunde bewegen wir uns weg vom reinen Ausprobieren. Erhebliche Herausforderungen bestehen weiterhin – insbesondere hinsichtlich der Krankheitsheterogenität und der Entwicklung übertragbarer, medikationsspezifischer Modelle, die auch Risiken berücksichtigen.

Diese Übersichtsarbeit macht deutlich, dass wir auf dem Weg zu fundierteren, individualisierten Therapieentscheidungen für unsere Patienten sind. Sie hebt bestimmte Aspekte des Krankheitsbildes und der Familienanamnese hervor, die wir bereits heute in der klinischen Praxis nutzen können, um unsere Therapiewahl zu steuern und die Wahrscheinlichkeit eines guten Langzeitansprechens potenziell zu verbessern.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Prediction of Treatment Outcome in Bipolar Disorder: When Can We Expect Clinical Relevance?

Katie Scott, Anouar Khayachi, Martin Alda, Abraham Nunes

Long-term pharmacological treatment is the cornerstone of the management of bipolar disorder (BD). Clinicians typically select mood-stabilizing medications from among several options through trial and error. This process could be optimized by using robust predictors of treatment response. We review clinical features and biological markers studied in relation to outcome of long-term treatment of BD. To date, the literature focuses mostly on lithium and to a lesser extent on the anticonvulsants valproate and lamotrigine. The most promising results show association of lithium response with certain clinical features (episodic clinical course and absence of rapid cycling, low rates of comorbid conditions, family history of BD and lithium response) as well as low polygenic risk for schizophrenia and major depression. The clinical application of these findings remains limited, however, due to heterogeneity of the illness as well as unanswered questions about specificity of the effects of different medications.

Referenz

Scott, K.; Khayachi, A.; Alda, M. & Nunes, A. (2025). Prediction of Treatment Outcome in Bipolar Disorder: When Can We Expect Clinical Relevance?. Biological Psychiatry; 98(4):285-292.