Folien und Transkript
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Abschnitt 9: Umgang mit kardialen Nebenwirkungen der antipsychotischen Behandlung. In diesem Abschnitt werde ich über QTc-Verlängerung und Myokarditis sprechen.
Referenzen:
- Oliver Freudenreich, M.D., FACLP.
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Die QTc-Verlängerung ist auf molekularer Ebene recht gut verstanden. Der Mechanismus hängt mit dem Human-Ether-a-go-go-Related-Gen zusammen, das die Kaliumkanal-Repolarisationsströme reguliert. Die QTc-Verlängerung erhöht das Risiko für Torsades de pointes, eine potenziell lebensbedrohliche Arrhythmie. Es ist sinnvoll, die QTc-Verlängerung als Risikofaktormodell zu betrachten. Sie ist eigentlich nur ein Faktor, obwohl es einige genetische Long-QTc-Syndrome gibt, die selbst Torsades verursachen können. Normalerweise handelt es sich jedoch um eine Kombination von Faktoren wie genetisches Risiko, QTc-verlängernde Medikamente und möglicherweise ein niedriger Kaliumspiegel.
Referenzen:
- Wenzel-Seifert, K., Wittmann, M., & Haen, E. (2011). QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of Torsade de Pointes. Deutsches Arzteblatt International, 108(41), 687–693. https://doi.org/10.3238/arztebl.2011.0687
- Beach, S. R., Celano, C. M., Sugrue, A. M., Adams, C., Ackerman, M. J., Noseworthy, P. A., & Huffman, J. C. (2018). QT prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications: A 5-year update. Psychosomatics, 59(2), 105-122. https://doi.org/10.1016/j.psym.2017.10.009
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Sie können Antipsychotika nach ihrem Risiko einstufen. Thioridazin zum Beispiel, das inzwischen vom Markt genommen wurde, hatte früher einen Warnhinweis in der Packungsbeilage. Pimozid ist zusätzlich zur Dopaminblockade auch ein Kalziumkanalblocker, und hier sollten Sie Citalopram und Escitalopram wegen QTc-Problemen nicht verschreiben. Intravenöses Haloperidol stellt, wenn Sie es in Ihrer Akutversorgung zusätzlich zu anderen Risikofaktoren einsetzen, wahrscheinlich einen Risikofaktor dar.
Referenzen:
- Funk, M. C., Beach, S. R., Bostwick, J. R., Celano, C., Hasnain, M., Pandurangi, A., Khandai, A. C., Taylor, A., Levenson, J. L., Riba, M., & Kovacs, R. J. (2020). QTc prolongation and psychotropic medications. The American Journal of Psychiatry, 177(3), 273-274. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.1760501
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Iloperidon hat ähnliche QTc-Verlängerungsbedenken wie Ziprasidon. Ziprasidon und QTc-Verlängerung ist eigentlich eine Fallstudie in der Medikamentenentwicklung und was passiert, wenn ein Medikament auf den Markt kommt. QTc wurde zu der Zeit, als Ziprasidon entwickelt wurde, ein Bereich von Interesse, und als es auf den Markt kam, waren die Menschen besorgt über seine QTc-verlängernden Eigenschaften.
Referenzen:
- Potkin, S. G., Preskorn, S., Hochfeld, M., & Meng, X. (2013). A thorough QTc study of 3 doses of iloperidone including metabolic inhibition via CYP2D6 and/or CYP3A4 and a comparison to quetiapine and ziprasidone. Journal of Clinical Psychopharmacology, 33(1), 3–10. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e31827c0314
- Funk, M. C., Beach, S. R., Bostwick, J. R., Celano, C., Hasnain, M., Pandurangi, A., Khandai, A. C., Taylor, A., Levenson, J. L., Riba, M., & Kovacs, R. J. (2020). QTc prolongation and psychotropic medications. The American Journal of Psychiatry, 177(3), 273-274. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.1760501
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Die durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls durch Ziprasidon ist tatsächlich sehr gering, in einer Studie nur 6 ms pro 100 ng/ml Anstieg des Ziprasidon-Blutspiegels. Das Pharmaunternehmen wird von diesem Problem geplagt, dass es einen gewissen Anstieg des QTc-Intervalls gibt, wenn Sie Ziprasidon verschreiben, aber dies führt möglicherweise nicht zu einem erhöhten Risiko für Ziprasidon-assoziierte kardiale Todesfälle.
Referenzen:
- Beach, S. R., Celano, C. M., Sugrue, A. M., Adams, C., Ackerman, M. J., Noseworthy, P. A., & Huffman, J. C. (2018). QT prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications: A 5-year update. Psychosomatics, 59(2), 105-122. https://doi.org/10.1016/j.psym.2017.10.009
- Camm, A. J., Karayal, O. N., Meltzer, H., Kolluri, S., O'Gorman, C., Miceli, J., Tensfeldt, T., & Kane, J. M. (2012). Ziprasidone and the corrected QT interval: a comprehensive summary of clinical data. CNS drugs, 26(4), 351–365. https://doi.org/10.2165/11599010-000000000-00000
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Sie haben eine Studie durchgeführt, die ZODIAC-Studie (Ziprasidone Observational Study of Cardiac Outcomes), die genau das zeigte – kein Signal für ein erhöhtes Risiko für Ziprasidon-assoziierte kardiale Todesfälle. Das stellt Sie vor ein klinisches Dilemma, da es wirklich nur minimale Beweise für die reale Relevanz dieser geringen QTc-Verlängerung gibt. Aber es gibt einen medizinisch-rechtlichen Aspekt beim Management des QTc-Risikos.
Referenzen:
- Strom, B. L., Eng, S. M., Faich, G., Reynolds, R. F., D'Agostino, R. B., Ruskin, J., & Kane, J. M. (2011). Comparative mortality associated with ziprasidone and olanzapine in real-world use among 18,154 patients with schizophrenia: The Ziprasidone Observational Study of Cardiac Outcomes (ZODIAC). American Journal of Psychiatry, 168(2), 193-201. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2010.08040484
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Ich denke, klinisch sollten Sie Antipsychotika als eine Teilursache für die Entwicklung von Torsades betrachten. Das bedeutet konkret, dass Sie erwägen sollten, ein QTc-Intervall zu Beginn zu bestimmen, nur um sicherzustellen, dass Sie es nicht mit einer ungewöhnlichen Situation wie einem Long-QTc-Syndrom zu tun haben. Betrachten Sie auch den allgemeinen Gesundheitszustand Ihres Patienten, überprüfen Sie die Elektrolyte und minimieren Sie andere Faktoren, die gemeinsam zu einer QTc-Verlängerung über einen Schwellenwert führen könnten, der dann zu Torsades führen würde.
Referenzen:
- Beach, S. R., Celano, C. M., Sugrue, A. M., Adams, C., Ackerman, M. J., Noseworthy, P. A., & Huffman, J. C. (2018). QT prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications: A 5-year update. Psychosomatics, 59(2), 105-122. https://doi.org/10.1016/j.psym.2017.10.009
- Camm, A. J., Karayal, O. N., Meltzer, H., Kolluri, S., O'Gorman, C., Miceli, J., Tensfeldt, T., & Kane, J. M. (2012). Ziprasidone and the corrected QT interval: a comprehensive summary of clinical data. CNS drugs, 26(4), 351–365. https://doi.org/10.2165/11599010-000000000-00000
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Eine Clozapin-spezifische Nebenwirkung ist die Myokarditis, die bei der Verwendung anderer Antipsychotika nicht beobachtet wird. Das Myokarditis-Risiko ist wahrscheinlich ziemlich hoch, einige schlagen vor, dass es bei bis zu 5% der Patienten auftritt. Das Problem bei dieser speziellen Nebenwirkung ist, dass ihre klinischen Merkmale unspezifisch sind. Sie müssen also einen hohen Verdachtsindex dafür haben. Die Betroffenen können müde sein oder leichte Brustschmerzen haben, aber leider könnte das erste Anzeichen einer Myokarditis tatsächlich der plötzliche Herztod sein. Die höchste Risikoperiode liegt in den ersten vier Wochen.
Referenzen:
- Neufeld, N. H., & Remington, G. (2019). Clozapine-induced myocarditis in Canada: Evidence from spontaneous reports. Schizophrenia Research, 206, 462–463. https://doi.org/10.1016/j.schres.2018.11.015
- Griffin, J. M., Woznica, E., Gilotra, N. A., & Nucifora, F. C., Jr. (2021). Clozapine-Associated Myocarditis: A Protocol for Monitoring Upon Clozapine Initiation and Recommendations for How to Conduct a Clozapine Rechallenge. Journal of Clinical Psychopharmacology, 41(2), 180–185. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001358
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Um dies sicher zu handhaben, benötigen wir einen Überwachungsplan für Myokarditis. Mindestens sollten wir wöchentliche Troponin-Messungen durchführen, um einen Anstieg des Troponins zusätzlich zu einigen Entzündungsmarkern zu erkennen, die leider nicht empfindlich oder spezifisch genug sind. Führen Sie dies für vier bis sechs Wochen durch, aber ich denke, derzeit machen wir es in unserer eigenen Klinik für acht Wochen. In einigen Ländern wird tatsächlich ein Echokardiogramm empfohlen, bevor wir Patienten auf Clozapin einstellen.
Referenzen:
- Sandarsh, S., Bishnoi, R. J., Shashank, R. B., Miller, B. J., Freudenreich, O., & McEvoy, J. P. (2021). Monitoring for myocarditis during treatment initiation with clozapine. Acta Psychiatrica Scandinavica, 144(2), 194-200. https://doi.org/10.1111/acps.13328
- Noël, M. C., Powell, V., Burton, L., Panda, R., & Remington, G. (2019). Clozapine-Related Myocarditis and Rechallenge: A Case Series and Clinical Review. Journal of Clinical Psychopharmacology, 39(4), 380–385. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001062
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Wichtige Punkte: Eine potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung ist die QTc-Verlängerung, die ein EKG zur Erkennung erfordert. Die QTc-Verlängerung ist potenziell gefährlich, da sie mit Torsades, einer lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörung, verbunden ist. Die beste Behandlung/Prävention ist die Überprüfung des QTc-Intervalls zu Beginn und die Minimierung anderer Faktoren, die Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung darstellen, wie z.B. ein niedriger Kaliumspiegel. In den meisten Fällen reicht ein Antipsychotikum allein nicht aus, um eine gefährliche QTc-Verlängerung und Torsades zu verursachen, aber Ziprasidon und Iloperidon sind im Vergleich zu anderen Antipsychotika mit einem höheren Grad an QTc-Verlängerung verbunden.
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Myokarditis ist eine einzigartige kardiale Nebenwirkung, die mit Clozapin verbunden ist. Sie tritt akut innerhalb des ersten Monats nach Behandlungsbeginn auf und muss mit Troponin-Überwachung während der Behandlungseinleitung kontrolliert werden.
