03. Therapieresistente Depression: Lithium vs. Quetiapin zur Augmentation?

Textversion

Nutzen-Risiko-Abwägung als Grundlage der Therapiewahl

Nach dem Grundsatz, vor allem nicht zu schaden, sollten Medikamente mit dem günstigsten Nutzen-Risiko-Profil bevorzugt werden, bevor auf Alternativen mit weniger günstigen Profilen zurückgegriffen wird.

Diese Logik spiegelt sich im STAR*D-Programm wider, in dem ein unzureichendes Ansprechen auf zwei Therapieversuche mit vergleichsweise gut verträglichen Substanzen erforderlich war.

Dazu zählten SSRI, Venlafaxin, Buspiron und Bupropion, bevor Optionen mit ungünstigerem Nebenwirkungsprofil wie Nortriptylin, Mirtazapin oder eine Lithium-Augmentation in Betracht gezogen wurden.

Nach zwei Therapieversuchen mit unzureichendem Ansprechen erwägen viele Kliniker auch eine Augmentation mit Quetiapin – einer weiteren Option mit weniger günstigem Nebenwirkungsprofil. Da atypische Antipsychotika im STAR*D-Programm nicht berücksichtigt wurden, lässt sich aus dieser Quelle keine Aussage zur relativen Wirksamkeit ableiten. Eine neue prospektive offene Studie aus dem Vereinigten Königreich versucht nun, diese Frage anhand eines praxisnahen Vergleichs von Lithium- und Quetiapin-Augmentation zu beantworten.

Studiendesign: Augmentation mit Lithium vs. Quetiapin

In die Studie wurden erwachsene Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens zwei Antidepressiva-Therapieversuche und einem HAM-D-Wert von 14 oder höher eingeschlossen. Die Teilnehmer wurden randomisiert entweder Quetiapin (150–300 mg/Tag) oder Lithium (Zielserumkonzentration 0,6–1,2) zugewiesen.

• Ausschlusskriterien: Bipolare Störung oder psychotische Störungen
• 107 Probanden wurden Quetiapin zugewiesen, 95 begannen die Behandlung
• 105 wurden Lithium zugewiesen, 84 begannen die Behandlung Warum ist das relevant? Weil eine Intention-to-treat-Analyse mit Last-Observation-Carried-Forward-Methode angewandt wurde. Damit wurden 11 % der Quetiapin-Gruppe und 20 % der Lithium-Gruppe, die die Behandlung nie begonnen hatten, mit ihren Ausgangswerten der Depression in die Abschlussanalyse einbezogen.

Primäre Endpunkte: Symptombelastung

Nach 8 Wochen:

• 10 % (11 von 107) der Quetiapin-Patienten erreichten eine Remission gemäß der Montgomery-Åsberg-Depressionsskala (MADRS)
• 6 % (6 von 105) der Lithium-Gruppe erreichten eine Remission gemäß der MADRS Nicht statistisch signifikant. Zu beachten ist jedoch, dass es sich um eine ausgeprägt therapieresistente Population handelte:
• Alle hatten mindestens zwei Therapieversuche ohne Erfolg absolviert
• 60 % hatten drei oder mehr Therapieversuche ohne Erfolg Die Autoren gehen davon aus, dass dieses chronische, fluktuierende Symptomprofil in dieser Patientengruppe häufig ist. Daher wurden die Patienten über ein volles Jahr nachbeobachtet, wobei wöchentlich die selbst auszufüllende Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS) zur Symptomerfassung eingesetzt wurde.

Die Ergebnisse wurden wie folgt quantifiziert:

• QIDS-Werte: Mild ≥ 6, Moderat ≥ 11, Schwer ≥ 16
• Berechnet wurde die Fläche unter der Kurve (AUC) – als Maß für die kumulative Symptombelastung über das Jahr Die Ergebnisse zeigten:
• Die Quetiapin-Gruppe wies über 52 Wochen 68 QIDS-Punkte weniger auf als die Lithium-Gruppe
• Das entspricht im Durchschnitt knapp über 1 Punkt weniger pro Woche Dieser Unterschied war statistisch signifikant und stellte den primären Endpunkt der Studie dar.

Therapieabbrüche und Remission nach 52 Wochen

Trotz der Bedenken hinsichtlich der Abbruchrate war die Zeit bis zum Therapieabbruch nicht signifikant unterschiedlich:

• 42/84 schlossen die Lithium-Behandlung ab
• 58/95 schlossen die Quetiapin-Behandlung ab Nach 1 Jahr:
• Quetiapin: 12 von 107 in Remission (11 %)
• Lithium: 9 von 105 in Remission (9 %) Der Unterschied war weiterhin nicht statistisch signifikant. Diese Raten entsprechen den STARD-Ergebnissen: Nach 3 gescheiterten Therapieversuchen berichtete STARD von 13 % Remission.

Nebenwirkungen und Verträglichkeit

Im STAR*D-Programm waren die Wirksamkeitsunterschiede gering – die Nebenwirkungen waren jedoch häufig der entscheidende Faktor. Dies bestätigte sich auch in der vorliegenden Studie.

Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen:

• Quetiapin: 46 %
• Lithium: 33 % Leider spezifizierten die Autoren nicht, welche Nebenwirkungen zum Abbruch führten. Lediglich ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (akutes Nierenversagen) trat in der Lithium-Gruppe auf.

In der Gesamtbeurteilung der Nebenwirkungsbelastung, gemessen mit dem Patient-Related Inventory of Side Effects (PRISE), zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Der Artikel enthielt jedoch keine Angaben zur Verträglichkeit der einzelnen berichteten Nebenwirkungen, was eine Beurteilung der Schweregrade erschwert.

Gewichtszunahme und extrapyramidalmotorische Symptome

Jeweils nur ein Proband pro Gruppe berichtete im PRISE über eine Gewichtszunahme. Da andere Quellen eine höhere Prävalenz von Gewichtszunahme berichten, stellt sich die Frage, ob ein Teil der Patienten aus beiden Gruppen bereits vor der ersten PRISE-Erhebung nach acht Behandlungswochen ausgeschieden war.

38 % der Patienten unter Lithium und 15 % unter Quetiapin berichteten im PRISE über Tremor. Eine weitergehende Erfassung extrapyramidalmotorischer Symptome war in der Studie nicht vorgesehen – ein Aspekt, der insbesondere im Hinblick auf den Langzeiteinsatz von Antipsychotika bei unipolarer Depression Anlass zur Sorge gibt.

Klinische Implikationen

Dieser praxisnahe Vergleich liefert wertvolle Erkenntnisse zur relativen Wirksamkeit der Augmentation mit Lithium und Quetiapin bei therapieresistenter unipolarer Depression.

Obwohl Quetiapin im Hinblick auf die Reduktion depressiver Symptome über die Zeit einen leichten Vorteil zeigte, waren Remissionsraten und Abbruchmuster bei beiden Optionen vergleichbar.

Als Kliniker müssen wir das Nutzen-Risiko-Profil dieser Medikamente sorgfältig und individuell für jeden Patienten abwägen.

Das bei beiden Substanzen – Quetiapin wie Lithium – bedenkenswertere Nebenwirkungsprofil lässt sich möglicherweise eher bei bipolarer Depression rechtfertigen, wo Alternativen mit günstigem Verträglichkeitsprofil begrenzt sind.

Letztlich sollte die Entscheidung für eine Augmentation mit Lithium oder Quetiapin Gegenstand einer eingehenden, gemeinsamen Abwägung mit dem Patienten sein, unter Berücksichtigung seiner individuellen Bedürfnisse, Präferenzen und potenziellen Risiken.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK

Prof Anthony J Cleare, PhD, Jess Kerr-Gaffney, PhD, Prof Kimberley Goldsmith, PhD, Zohra Zenasni, MSc, Nahel Yaziji, MSc, Huajie Jin, PhD, Alessandro Colasanti, PhD, Prof John R Geddes, MD, Prof David Kessler, MD, Prof R Hamish McAllister-Williams, PhD, Prof Allan H Young, PhD, Alvaro Barrera, PhDf, Lindsey Marwood, PhD, Rachael W Taylor, PhD, Helena Tee, MS

Background

Lithium and quetiapine are first-line augmentation options for treatment-resistant depression; however, few studies have compared them directly, and none for longer than 8 weeks. We aimed to assess whether quetiapine augmentation therapy is more clinically effective and cost-effective than lithium for patients with treatment-resistant depression over 12 months.

Methods

We did this pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial at six National Health Service trusts in England. Eligible participants were adults (aged ≥18 years) with a current episode of major depressive disorder meeting DSM-5 criteria, with a score of 14 or higher on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale at screening who had responded inadequately to two or more therapeutic antidepressant trials. Exclusion criteria included having a diagnosis of bipolar disorder or current psychosis. Participants were randomly assigned (1:1) to the decision to prescribe lithium or quetiapine, stratified by site, depression severity, and treatment resistance, using block randomisation with randomly varying block sizes. After randomisation, pre-prescribing safety checks were undertaken as per standard care before proceeding to trial medication initiation. The coprimary outcomes were depressive symptom severity over 12 months, measured weekly using the Quick Inventory of Depressive Symptomatology, and time to all-cause treatment discontinuation. Economic analyses compared the cost-effectiveness of the two treatments from both an NHS and personal social services perspective, and a societal perspective. Primary analyses were done in the intention-to-treat population, which included all randomly assigned participants. People with lived experience were involved in the trial. The trial is completed and registered with the International Standard Randomised Controlled Trial registry, ISRCTN16387615.

Findings

Between Dec 5, 2016, and July 26, 2021, 212 participants (97 [46%] male gender and 115 [54%] female gender) were randomly assigned to the decision to prescribe quetiapine (n=107) or lithium (n=105). The mean age of participants was 42·4 years (SD 14·0 years) and 188 (89%) of 212 participants were White, seven (3%) were of mixed ethnicity, nine (4%) participants were Asian, four (2%) were Black, three (1%) were of Other ethnicity, and ethnicity was not recorded for one (1%) participant. Participants in the quetiapine group had a significantly lower overall burden of depressive symptom severity than participants in the lithium group (area under the between-group differences curve -68·36 [95% CI -129·95 to -6·76; p=0·0296). Time to discontinuation did not significantly differ between the two groups. Quetiapine was more cost-effective than lithium. 32 serious adverse events were recorded in 18 participants, one of which was deemed possibly related to the trial medication in a female participant in the lithium group. The most common serious adverse event was overdose, occurring in three (3%) of 107 participants in the quetiapine group (seven events) and three (3%) of 105 participants in the lithium group (five events).

Interpretation

Results of the trial suggest that quetiapine is more clinically effective than lithium as a first-line augmentation option for reducing symptoms of depression in the long-term management of treatment-resistant depression, and is probably more cost-effective than lithium.

Funding

National Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment programme.

Referenz

Cleare, A.; Kerr-Gaffney, J.; Goldsmith, K.; Zenasni, Z.; Yaziji, N.; Jin, H. et al. (2025). Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK. The Lancet Psychiatry; 12(4):276-288.