02. Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme: Sind GLP-1-Agonisten wirksam?

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GLP-1-Agonisten bei antipsychotika-induzierter Gewichtszunahme

In diesem Quick Take befassen wir uns mit einem wichtigen Aspekt der Versorgung von Patienten unter antipsychotischer Therapie – dem Management der sogenannten antipsychotika-induzierten Gewichtszunahme mithilfe einer neueren Klasse von Gewichtsreduktionsmitteln, den GLP-1-Agonisten. Als Grundlage unserer Betrachtung dient eine aktuelle Übersichtsarbeit von Bak und Campforts aus den Niederlanden, die in der Acta Psychiatrica Scandinavica veröffentlicht wurde.

Klinische Relevanz der Gewichtszunahme

Zuvor möchte ich einige Anmerkungen zur klinischen Bedeutung dieser Übersichtsarbeit machen. Gewichtszunahme ist eine Nebenwirkung nahezu aller Antipsychotika – mit der möglichen Ausnahme von Ziprasidon. Die meisten Patienten möchten schlicht nicht zunehmen und setzen ihre Medikation beim ersten Anzeichen von Gewichtszunahme ab oder lehnen es von vornherein ab, ein Antipsychotikum überhaupt in Betracht zu ziehen, sobald im Aufklärungsgespräch – das Sie selbstverständlich führen sollten – die Gewichtszunahme als Nebenwirkung erwähnt wird.

Leider benötigen die meisten unserer Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Spektrum ein Antipsychotikum zur Stabilisierung ihres Krankheitsbildes, und eine Erhaltungstherapie ist eine notwendige Realität, um nach erfolgter Stabilisierung ein psychotisches Rezidiv zu verhindern. Nahezu alle Patienten werden im Rahmen der Erhaltungstherapie eine gewisse Gewichtszunahme erfahren.

Daher müssen wir Strategien entwickeln, wie wir damit umgehen. Neben dem bereits erwähnten ästhetischen und psychologischen Aspekt geht Gewichtszunahme mit einer Reihe von medizinischen Komorbiditäten und einer erhöhten Mortalität einher, darunter:

• Obstruktive Schlafapnoe
• Arterielle Hypertonie
• Diabetes mellitus
• Tod durch kardiovaskuläre Erkrankungen

Entwicklung der Gewichtsmanagementstrategien

In meiner über 25-jährigen Karriere in der klinischen Psychiatrie erinnere ich mich noch gut an die Zeit, als Gewichtszunahme mit der Einführung der Antipsychotika der zweiten Generation Mitte der 1990er Jahre zu einem prominenten Behandlungsproblem wurde.

Zunächst wurde viel Aufwand betrieben, um Empfehlungen zum Monitoring zu erarbeiten und sogenannte leitlinienkonformes Monitoring zu implementieren. Die übliche Empfehlung als Reaktion auf Gewichtszunahme lautete Diät und Bewegung – was, wie Sie möglicherweise aus eigener Erfahrung wissen, keine besonders wirksame Strategie darstellt.

Der nächste Schritt war die prophylaktische Behandlung mit Metformin – nicht unbedingt zur Gewichtsreduktion, sondern zur Senkung der metabolischen Risiken, insbesondere des Diabetesrisikos. Metformin wurde schließlich zu einem Standardansatz, der in Leitlinien aufgenommen wurde, insbesondere für Patienten, die metabolisch hochriskante Antipsychotika wie Olanzapin oder Clozapin benötigten. Metformin ist jedoch kein Medikament zur Gewichtsreduktion, und das Problem der Gewichtszunahme an sich war damit nicht gelöst.

Einführung der GLP-1-Agonisten

Wer die Entwicklungen der letzten Jahre verfolgt hat, wird von einer vergleichsweise neuen Wirkstoffklasse gehört haben: den sogenannten GLP-1- (Glucagon-like Peptide-1-) Agonisten, die die Wirkung des Peptidhormons GLP-1 imitieren und mitunter zu einer beeindruckenden Gewichtsabnahme führen. GLP-1 reguliert den Blutzucker, und die GLP-1-Agonisten wurden ursprünglich für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 entwickelt und zugelassen.

Ihr Wirkmechanismus ist komplex und umfasst periphere und zentrale Wirkungen:

• Verzögerung der Magenentleerung, was das Sättigungsgefühl fördert
• Zentraler Mechanismus zur Reduktion des Hungergefühls
• Gesteigerte Insulinsekretion
• Verminderte Glukagonsekretion

Das Gesamtergebnis ist, dass die Patienten weniger Hunger verspüren, an Gewicht verlieren und ihre Blutzuckereinstellung sich verbessert.

Ergebnisse und Limitationen der Übersichtsarbeit

Kommen wir nun zur Übersichtsarbeit selbst, die methodisch recht überschaubar ist. Die Autoren suchten nach nahezu jeder Form von publizierten Studien oder Kohortenstudien, die antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme und eine Behandlung mit GLP-1-Agonisten zum Gegenstand hatten, und führten anschließend ein systematisches Review mit Metaanalyse durch.

Die Ausbeute war gering. Es wurden lediglich folgende Studien identifiziert:

• Insgesamt nur sechs Studien
• 269 Patienten insgesamt
• Drei RCTs mit Exenatid (in den USA 2005 zugelassen)
• Zwei RCTs und eine Kohortenstudie mit Liraglutid

Im Ergebnis zeigte sich eine Gewichtsabnahme unter GLP-1-Agonisten bei erhaltener psychiatrischer Stabilität, mit einem nicht signifikanten Hinweis darauf, dass Liraglutid möglicherweise wirksamer ist als Exenatid.

Zukünftige Forschungsrichtungen

Beobachten Sie die bevorstehenden Publikationen zu Semaglutid, da mehrere Studien kurz vor dem Abschluss stehen oder bereits abgeschlossen sind und in Kürze veröffentlicht werden sollten. Es ist ein sich rasch entwickelndes Forschungsfeld; inzwischen stehen uns duale und triple Agonisten zur Verfügung, die über den GLP-1-Agonismus hinaus auf die Gewichtsregulation und metabolische Parameter wirken und noch potenter erscheinen.

Darüber hinaus besteht Forschungsbedarf zu folgenden Fragen:

• Unterschiede in der Wirksamkeit von GLP-1-Agonisten in Abhängigkeit vom jeweiligen Antipsychotikum
• Was geschieht, wenn die Intervention beendet wird
• Wie eine Kombination aus medikamentöser und weiterer Therapie optimal gestaltet werden kann, um den größtmöglichen Nutzen zu erzielen

Klinische Rolle der GLP-1-Agonisten

Der Übersichtsarbeit ist ein eingeladenes Editorial beigefügt, das die Frage aufwirft, ob GLP-1-Rezeptoragonisten eine Rolle bei der Behandlung der antipsychotika-induzierten Gewichtszunahme spielen. Ich stimme der Antwort der Autoren zu: Ja, es gibt eine Rolle – insbesondere für Patienten unter Clozapin.

Wenn Gewichtszunahme und metabolische Risiken in dieser Patientengruppe nicht konsequent behandelt werden, besteht ein erhebliches Risiko für einen vorzeitigen Tod infolge kardiovaskulärer Erkrankungen – zu dem wir als Behandelnde durch unseren iatrogenen Beitrag zumindest teilweise beitragen.

Klinisches Fazit

Dies ist mein klinisches Fazit für heute. Wenn Sie Antipsychotika verordnen – insbesondere Olanzapin und Clozapin –, müssen Sie und Ihre Klinik Strategien entwickeln, um die zu erwartende Gewichtszunahme zu erfassen und proaktiv zu managen.

Dies kann Folgendes umfassen:

• Sich mit GLP-1-Agonisten vertraut zu machen, um sie eigenständig verschreiben zu können
• Anfänglich in Kooperation mit Kollegen aus der Allgemeinmedizin oder Inneren Medizin vorzugehen
• Arzneimittelwechselwirkungen zu berücksichtigen (eine verzögerte Magenentleerung kann die Resorption psychiatrischer Medikamente beeinflussen)
• Zumindest die Koordination mit dem Hausarzt des Patienten sicherzustellen, um die Eignung für eine GLP-1-Agonisten-Therapie zu prüfen

Balance zwischen Forschung und Implementierung

Abschließend möchte ich einen Vorbehalt gegenüber dem reflexartigen Ruf nach mehr Forschung äußern, den Autoren ihren Publikationen routinemäßig anfügen – ich selbst tue dies ebenfalls. Natürlich besteht immer Bedarf an weiterer Forschung, einschließlich der Untersuchung neuer Medikamente in spezifischen Subgruppen wie psychiatrischen Patienten sowie der Beurteilung ihrer Langzeitwirksamkeit und -sicherheit.

Bei psychiatrischen Patienten müssen wir sicherstellen, dass medizinische Interventionen diese nicht unbeabsichtigt psychiatrisch destabilisieren – insbesondere bei Medikamenten mit zentralnervöser Wirkung wie den GLP-1-Agonisten, die neben ihrer peripheren auch über eine zentrale Wirkkomponente verfügen.

Dennoch bin ich der Überzeugung, dass wir nicht abwarten und ein Jahrzehnt neuer Forschung verstreichen lassen sollten, die meiner Einschätzung nach im Wesentlichen bestätigen wird, was wir bereits heute wissen: dass GLP-1-Agonisten hochwirksame Medikamente zur Gewichtsreduktion sind – auch bei Patienten, deren Gewichtszunahme auf Antipsychotika zurückzuführen ist. Diese Übersichtsarbeit deutet das meines Erachtens bereits klar an. Daher sollten wir die Lücke zwischen Forschung und klinischer Praxis jetzt schließen und parallel dazu weitere Forschung vorantreiben.

Es geht nicht darum, unüberlegt zu handeln, aber es besteht ein potenzieller Opportunitätskostennachteil für Ihre Patienten, wenn Sie zu konservativ vorgehen und zu lange mit einer vielversprechenden neuen Therapie zuwarten. Abschließend sei gesagt: Gewichtsmanagement erfordert einen multiprofessionellen Teamansatz. Sie können es nicht allein stemmen – aber seien Sie Teil des Teams.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Glucagon-like peptide agonists for weight management in antipsychotic-induced weight gain: A systematic review and meta-analysis

Maarten Bak, Bea Campforts, Patrick Domen, Therese van Amelsvoort, Marjan Drukker

Introduction

Managing body weight in patients with antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is challenging. Besides lifestyle interventions, pharmacological interventions may contribute to weight loss. This systematic review and meta-analysis evaluated the effect on weight loss and adverse effects of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists in patients with AIWG.

Materials and Methods

Following PRISMA guidelines, we performed a meta-analysis of blinded and open-label randomised controlled trials (RCTs), non-randomised controlled trials and cohort studies that evaluated treatment with GLP-1 in patients with AIWG, regardless of psychiatric diagnosis. PubMed, Embase, PsycINFO and Cochrane Library databases were searched. Primary outcome measures were changes in body weight and BMI. Secondary outcomes were changes in adverse effects and severity of psychopathology due to GLP-1 agonists.

Results

Only data for exenatide and liraglutide could be included, that is, five RCTs and one cohort study. For exenatide the mean weight loss was -2.48 kg (95% Confidence Interval (CI) -5.12 to +0.64; p = 0.07), for liraglutide the mean weight loss was -4.70 kg (95% CI -4.85 to -4.56; p < 0.001). The mean change in BMI was -0.82 (95% CI -1.56 to -0.09; p = 0.03) in the exenatide groups and -1.52 (95% CI -1.83 to -1.22; p < 0.001) in the liraglutide groups. Exenatide and liraglutide did not adversely affect psychopathology. The most common adverse events were nausea, vomiting, and diarrhoea.

Conclusion

The GLP-1 agonists exenatide and liraglutide are promising drugs for inducing weight loss in patients with AIWG. The adverse effects are acceptable, and the addition of GLP-1 does not increase the severity of psychopathology. However, more research is needed.

Referenz

Bak, M.; Campforts, B.; Domen, P.; van Amelsvoort, T. & Drukker, M. (2024). Glucagon‐like peptide agonists for weight management in antipsychotic‐induced weight gain: A systematic review and meta‐analysis. Acta Psychiatrica Scandinavica; 150(6):516-529.