Therapieresistente bipolare Depression: Ist adjunktives Pramipexol eine Option?

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Pramipexol bei therapieresistenter bipolarer Depression

Die bipolare Depression kann außerordentlich hartnäckig sein. Patienten mit einer bipolaren Störung verbringen etwa die Hälfte ihrer Zeit in symptomatischen Phasen, wobei der weitaus größte Teil davon depressiver Natur ist.

Für viele Betroffene bieten Standardtherapien keine ausreichende Linderung. Was tun, wenn alle FDA-zugelassenen Medikamente für die bipolare Depression ausgeschöpft sind und der Patient weiterhin leidet?

Heute befassen wir uns mit einer aktuellen Studie – dem PAX-BD-Trial –, die Pramipexol als Zusatztherapie für genau diese Patientengruppe untersuchte.

Definition der therapieresistenten bipolaren Depression

In dieser Studie wurde therapieresistente bipolare Depression pragmatisch definiert. Patienten hatten auf mindestens zwei allgemein empfohlene Medikamente nicht angesprochen, diese nicht vertragen oder abgelehnt, darunter:

Quetiapin
Olanzapin (mit oder ohne Fluoxetin)
Lamotrigin
Lurasidon

Dieses Problem ist keineswegs marginal. Etwa die Hälfte der Patienten mit bipolarer Depression bleibt nach sechs Monaten depressiv, ein Drittel bleibt über das gesamte Jahr symptomatisch. Therapieversagen, Unverträglichkeit oder Ablehnung der Behandlung tragen erheblich zur finanziellen und emotionalen Belastung durch die bipolare Störung bei. Antidepressiva, obwohl häufig eingesetzt, weisen bei der bipolaren Depression eine fragliche Wirksamkeit auf. Die Identifikation wirksamer und gut verträglicher Optionen ist daher von entscheidender Bedeutung.

Rationale für Pramipexol bei bipolarer Depression

Pramipexol ist vor allem als Dopaminagonist bei der Parkinson-Krankheit bekannt. Die zugrunde liegende Hypothese lautet, dass die bipolare Depression mit einem hypodopaminergen Zustand assoziiert ist. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Pramipexol die hippokampale Neurogenese steigern kann – ein gängiger antidepressiver Wirkmechanismus. Und bedeutsam ist, dass kleinere Vorstudien bei bipolarer Depression bereits positive Signale gezeigt hatten.

Der PAX-BD-Trial zielte darauf ab, dies in einem größeren placebokontrollierten Rahmen methodisch rigoros zu prüfen.

Studiendesign und primärer Endpunkt

Dieser multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Trial schloss Patienten mit bipolarer Störung Typ I oder II ein, die aktiv Stimmungsstabilisatoren wie Lithium, Valproat, Carbamazepin oder Lamotrigin einnahmen. Die Teilnehmer erhielten entweder Pramipexol (bis zu 2,5 mg/Tag) oder Placebo zusätzlich zu ihrer bestehenden Stabilisierungstherapie. Primärer Endpunkt war die Veränderung der selbst beurteilten depressiven Symptomatik (QIDS-SR) nach 12 Wochen.

Ergebnisse nach 12 Wochen: Große klinische Effektstärke ohne statistische Signifikanz

Nach 12 Wochen zeigte die Pramipexol-Gruppe eine stärkere Reduktion der QIDS-SR-Scores – eine durchschnittliche Abnahme um 4,4 Punkte gegenüber einer durchschnittlichen Reduktion von 2,1 Punkten in der Placebogruppe. Dies entspricht einer klinisch bedeutsamen Verbesserung mit guter Effektstärke. Das Ergebnis erreichte jedoch nach 12 Wochen keine statistische Signifikanz.

Der nicht signifikante p-Wert nach 12 Wochen sollte die Befunde nicht in den Hintergrund drängen. Die Studie wurde vom Fördermittelgeber aufgrund einer durch die COVID-19-Pandemie erheblich verlangsamten Rekrutierung vorzeitig abgebrochen.

Dadurch wurden lediglich 39 Teilnehmer randomisiert statt der geplanten Gesamtzahl. Die Autoren sehen die geringe Stichprobengröße als wahrscheinlichste Ursache dafür, dass der primäre Endpunkt trotz der guten klinischen Verbesserung keine statistische Signifikanz erreichte.

Vielversprechende Langzeitergebnisse

Die Langzeitergebnisse waren vielversprechend, doch aufgrund von Studienabbrüchen im Zeitverlauf können die Daten durch einen Attrition-Bias beeinflusst sein. Nach 36 Wochen zeigte Pramipexol eine statistisch signifikant stärkere Reduktion der QIDS-SR-Scores im Vergleich zu Placebo, und auch die Ansprech- sowie Remissionsraten waren statistisch signifikant.

Patienten unter Pramipexol wiesen zudem nach 36 und 48 Wochen signifikante Verbesserungen der psychosozialen Funktionsfähigkeit auf, und Ansprech- sowie Remissionsraten waren gegenüber Placebo überlegen. Es ist denkbar, dass die vollständige therapeutische Wirkung von Pramipexol sich über einen längeren Zeitraum als 12 Wochen entfaltet – ein Hinweis darauf, dass bei diesen Patienten Langzeitstudien erforderlich sind.

Geringe Stichprobengröße schränkt Schlussfolgerungen ein

Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, verdeutlicht die Studie einige weitere Aspekte, die einer sorgfältigen klinischen Abwägung bedürfen. Die geringe Stichprobengröße stellt die größte Limitierung der Studie dar.

Der vorzeitige Abbruch führte zu sehr kleinen Fallzahlen bei den späteren Nachbeobachtungszeitpunkten, und die geringe Stichprobengröße könnte zudem zu Baseline-Ungleichgewichten in den Patientencharakteristika zwischen den Gruppen beigetragen haben. Die statistisch signifikanten Langzeitergebnisse stammen daher aus einer deutlich kleineren Teilmenge der Teilnehmer, die länger im Trial verblieben.

Sicherheitsaspekte: Risiko für Hypomanie und Manie

Das Risiko für Hypomanie und Manie ist ein zentraler Sicherheitsaspekt. Die selbst beurteilten manischen Symptome anhand des ASRM-Scores waren in der Pramipexol-Gruppe nach 12 Wochen nach Adjustierung für Baseline-Unterschiede um 1,2 Punkte signifikant erhöht, glichen sich jedoch zu späteren Zeitpunkten zwischen den Gruppen an.

Bei den fremdbeurteilten YMRS-Scores zeigten sich nach Woche 12 keine Unterschiede. Und obwohl selten, wurde ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis – ein manischer Rückfall mit psychotischen Symptomen und Hospitalisierung – als pramipexolbedingt eingestuft.

Insgesamt waren unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Hypomanie oder Manie im Pramipexol-Arm häufiger: 44 % der Teilnehmer gegenüber 29 % in der Placebogruppe.

Ein klinischer Merksatz für den Einsatz von Pramipexol: Eine engmaschige Überwachung auf hypomane oder manische Symptome ist unerlässlich, insbesondere in der frühen Behandlungsphase.

Störungen der Impulskontrolle

Unerwünschte Ereignisse, die als Störungen der Impulskontrolle klassifiziert wurden, wurden von mehr Teilnehmern unter Pramipexol (33 %) als unter Placebo (19 %) berichtet. Dazu zählten:

Glücksspiel
Internet-Gaming
Übermäßiges Kaufverhalten
Essverhalten
Haare ausreißen (Trichotillomanie)

Dies ist ein bekanntes Problem bei Parkinson-Patienten unter dieser Substanz – ein dopaminerger Effekt. Dieser mögliche Nebenwirkung sollte man sich bewusst sein und routinemäßig auf neu auftretende Störungen der Impulskontrolle screenen.

Kombination von Pramipexol mit Antipsychotika

Eine bemerkenswerte Besonderheit dieses Trials ist die Frage der Komedikation mit Antipsychotika. Die Studie untersagte ursprünglich den Einsatz von Antipsychotika während des Trials mit der Begründung, dass Pramipexol ein Dopaminagonist und Antipsychotika Dopaminantagonisten sind. Dies beeinträchtigte die Rekrutierung erheblich.

Diese Regel wurde später gelockert. Die Autoren deuten vorsichtig an, dass die Kombination von Pramipexol mit einem Antipsychotikum das Risiko manischer Symptome tatsächlich reduzieren könnte, ohne die antidepressive Wirkung negativ zu beeinflussen – basierend auf den beobachteten Unterschieden zwischen den Studienteilnehmern.

Pharmakologisch erscheint dies plausibel angesichts der höheren Affinität von Pramipexol für D3-Rezeptoren und der stärkeren D2-Affinität vieler Antipsychotika. Weiterer Forschungsbedarf besteht, doch es handelt sich um einen klinisch relevanten Hinweis. Möglicherweise könnte die Kombination von Antipsychotika und Pramipexol für unsere Patienten von Vorteil sein.

Klinische Schlussfolgerungen

Was bedeutet das für die Praxis? Der PAX-BD-Trial liefert trotz seines vorzeitigen Abbruchs und der geringen Stichprobengröße Evidenz dafür, dass Pramipexol eine wirksame adjunktive Therapieoption bei therapieresistenter bipolarer Depression sein könnte.

Bei wirklich schwierigen Fällen bipolarer Depression, die auf mehrere Standardtherapien nicht angesprochen haben, ist Pramipexol als Zusatztherapie durchaus eine erwägenswerte Option. Dabei gilt: niedrige Ausgangsdosis, langsame Titration und sorgfältige Überwachung auf Hypomanie, Manie und Störungen der Impulskontrolle.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass eine größere, definitive Studie erforderlich ist und dass ein solches Vorhaben mit verbesserten Rekrutierungsstrategien und einem realistischeren Stichprobenumfang durchführbar wäre. Entscheidend ist zudem, dass künftige Studien die Komedikation mit Antipsychotika von Beginn an zulassen sollten.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study)

R Hamish McAllister-Williams, Nicola Goudie, Lumbini Azim, Victoria Bartle, Michael Berger, Chrissie Butcher, Thomas Chadwick, Emily Clare, Paul Courtney, Lyndsey Dixon, Nichola Duffelen, Tony Fouweather, William Gann, John Geddes, Sumeet Gupta, Beth Hall, Timea Helter, Paul Hindmarch, Eva-Maria Holstein, Ward Lawrence, Phil Mawson, Iain McKinnon, Adam Milne, Aisling Molloy, Abigail Moore, Richard Morriss, Anisha Nakulan, Judit Simon, Daniel Smith, Bryony Stokes-Crossley, Paul RA Stokes Andrew Swain, Adeola Taiwo, Zoë Walmsley, Christopher Weetman, Allan H Young, and Stuart Watson

Background

Options for ‚treatment-resistant bipolar depression‘ (TRBD) are limited. Two small, short-term, trials of pramipexole suggest it might be an option.

Aims

To evaluate the clinical effectiveness and safety of pramipexole in the management of TRBD.

Methods

A multi-centre randomised, double-blind controlled trial including participants ⩾18 years old with TRBD (failure to respond, tolerate or clinical contraindication/patient refusal of ⩾2 of quetiapine, olanzapine, lamotrigine or lurasidone) randomised 1:1 to pramipexole (max 2.5 mg/day salt weight) or placebo added to ongoing mood stabiliser ( n = 39). Primary outcome: Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-rated (QIDS-SR) at 12 weeks. Up to 48 weeks follow-up.

Results

Pramipexole ( n = 18) was associated with a greater reduction in QIDS-SR score at 12 weeks versus placebo ( n = 21, 4.4 (4.8) vs 2.1 (5.1)): a medium sized ( d = -0.72) but not statistically significant difference (95% CI: -0.4 to 6.3, p = 0.087). Similarly, there was a non-significant approximate 2-point ( d = -0.76) improvement in pleasure at 6 weeks (95% CI: -0.11 to 4.20). Significant advantages of pramipexole on QIDS-SR score (6.28 points: 95% CI: 1.85-10.71) and psychosocial function (5.36 points: 95% CI: 0.38-10.35) were seen at 36 weeks post-randomisation, and on the response (46% vs 6%; p = 0.026) and remission (31% vs 0%; p = 0.030) rates at trial exit (48 weeks or last available data after 16 weeks for those affected by the early study closure). Hypomania ratings were significantly higher at 12 weeks. Otherwise, pramipexole was well tolerated.

Conclusions

Clinically large, but statistically non-significant, effects of pramipexole on depression at 12 weeks, with significant longer-term benefits on mood and function were observed. Pramipexole use was complicated by dose titration and increased hypomanic symptoms. The small sample size limits interpretation. Furthermore, larger randomised placebo-controlled trials are warranted.