02. Kehrt Semaglutid die Clozapin-induzierte Gewichtszunahme bei Schizophrenie um? Ergebnisse der COaST-Studie

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Semaglutid bei Clozapin-induzierter Gewichtszunahme

In diesem Quick Take möchte ich eine wichtige klinische Studie vorstellen, die möglicherweise unseren Umgang mit Gewichtszunahme bei Clozapin-behandelten Patienten verändern wird. Konkret geht es um die COaST-Studie – kurz für Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment –, die kürzlich in The Lancet Psychiatry von Dan Siskind und Kollegen aus Australien veröffentlicht wurde.

Das Akronym ist durchaus treffend, da die Studie den GLP-1-Agonisten Semaglutid als Zusatzbehandlung bei adipösen Schizophrenie-Patienten unter Clozapin untersuchte.

Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme: Eine lebensrelevante Problematik

Die Behandlung der antipsychotikainduzierten Gewichtszunahme und ihrer metabolischen Folgen ist entscheidend für die Lebenserwartung unserer Patienten. Dies gilt insbesondere für Patienten, die metabolisch hochriskante Antipsychotika wie Clozapin erhalten.

Die iatrogene Morbidität und Mortalität durch Antipsychotika – einschließlich der Gewichtszunahme – trägt nachgelagert zu einer verkürzten Lebenserwartung bei, bedingt durch vorzeitigen Tod, vorwiegend infolge kardiovaskulärer Erkrankungen. Obwohl wir einige Erfahrung mit Metformin als adjuvante Behandlung zur Risikoreduktion haben, ist Metformin für die meisten Patienten klar unzureichend.

GLP-1-Agonisten: Ein Paradigmenwechsel im Gewichtsmanagement

GLP-1-Agonisten haben die Diabetestherapie und das Gewichtsmanagement in der Allgemeinbevölkerung grundlegend verändert. Neuere Wirkstoffe der zweiten Generation wie Semaglutid sind wirksamer als ihre Vorgänger.

Allerdings fehlten bislang klinische Studiendaten zur Anwendung dieser neueren GLP-1-Agonisten bei Patienten mit Psychose, da diese typischerweise von entsprechenden Studien ausgeschlossen werden. Die COaST-Studie schließt diese Wissenslücke.

COaST-Studie: Design und Herausforderungen

Die COaST-Studie war eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 31 Patienten mit Schizophrenie unter Clozapin-Behandlung. Die Teilnehmer erhielten entweder wöchentlich 2 mg Semaglutid subkutan oder Placebo. Die Studie war doppelblind, mit Ausnahme der Studienassistenz, da keine Placebo-Injektionspens beschafft werden konnten.

Der weltweite Semaglutid-Engpass führte zu zwei Einschränkungen:

• Es wurde eine Dosis von 2 mg anstelle der üblicherweise für Adipositas eingesetzten 2,4 mg verwendet.
• Die Rekrutierung wurde vorzeitig beendet, sodass lediglich 31 Teilnehmer eingeschlossen wurden. Die Studie lief über 36 Wochen. Die Teilnehmer mussten adipös und gewichtsstabil unter Clozapin sein – das heißt, sie hatten bereits eine Gewichtszunahme erfahren und befanden sich nicht mehr in der akuten Gewichtszunahmephase. Es handelte sich um eine Phase-2-Studie, da Semaglutid zum damaligen Zeitpunkt in Australien und Neuseeland nicht für die Indikation Adipositas zugelassen war.

Ergebnisse: Substanzieller Gewichtsverlust unter Semaglutid

Die Ergebnisse waren beeindruckend:

• Semaglutid-Gruppe: 13,88 % Körpergewichtsverlust
• Placebo-Gruppe: 0,42 % Körpergewichtsverlust Dies entspricht einer Effektstärke nach Cohen’s d von 1,68.

Sekundäre Endpunkte zeigten vergleichbare Vorteile:

• Hämoglobin A1c sank unter Semaglutid von 5,4 % auf 5 %
• Keine Veränderung in der Placebo-Gruppe Das Ausmaß des Gewichtsverlusts war vergleichbar mit – oder übertraf sogar – die Ergebnisse aus Semaglutid-Studien in der Allgemeinbevölkerung. Bedeutsam ist zudem, dass 2/3 der Teilnehmer mindestens 10 % ihres Körpergewichts verloren, was auf individueller Patientenebene klinisch hochrelevant ist.

Sicherheits- und Stabilitätsaspekte

Aufgrund der geringen Stichprobengröße können keine abschließenden Schlussfolgerungen zur Sicherheit gezogen werden. Jedoch:

• Diarrhö wurde beobachtet, wie für GLP-1-Agonisten zu erwarten
• Keine Verschlechterung der Obstipation (wenngleich die Selbstberichterstattung eingeschränkt zuverlässig ist)
• Clozapin-Blutspiegel blieben unbeeinflusst
• Die Psychopathologie blieb stabil oder verbesserte sich geringfügig. Dies ist bedeutsam, da GLP-1-Agonisten auch zentral wirksame Substanzen mit Effekten auf motivationale Systeme sind.

Klinische Implikationen und Herausforderungen beim Zugang

Die Hinzunahme von Semaglutid bei Clozapin-behandelten Patienten mit Adipositas führt zu einem signifikanten Gewichtsverlust und scheint medizinisch sowie psychiatrisch sicher zu sein. Die entscheidende Frage für Sie wird sein, wie Sie in Ihrem spezifischen Versorgungskontext den Zugang zu dieser Behandlung für alle geeigneten Patienten sicherstellen. Werden Sie selbst Expertise im Verschreiben von GLP-1-Agonisten aufbauen – ähnlich wie möglicherweise bereits bei Metformin?

Haben Sie Zugang zu entsprechenden Spezialisten, oder wird der Hausarzt des Patienten Semaglutid verschreiben? Alle Lösungsansätze werden lokal sein und von den jeweiligen Rahmenbedingungen abhängen, einschließlich des versicherungstechnischen Zugangs zum Medikament.

Die Lücke zwischen Forschung und klinischer Praxis

Ich halte dies für eine wegweisende Studie in unserem Fachgebiet, und wir sollten die Möglichkeit begrüßen, bessere Werkzeuge zu haben, um unseren Clozapin-Patienten zu helfen, Clozapin sicher weiterzunehmen. Größere Studien sind selbstverständlich erforderlich – insbesondere für eine umfassendere Sicherheitsbeurteilung –, doch ich glaube, dass der Hauptbefund eines substanziellen Gewichtsverlusts in dieser Patientengruppe bei gleichzeitig verbessertem Hämoglobin A1c Bestand haben wird.

Natürlich stellt sich die Frage nach der Dauerhaftigkeit des Effekts und nach der Integration von Semaglutid in verhaltenstherapeutische Interventionen oder seinem frühzeitigeren Einsatz vor dem Auftreten einer Gewichtszunahme. Was mich jedoch am meisten besorgt, ist etwas anderes: die sogenannte Lücke zwischen Forschung und Praxis – also die Zeit, die evidenzbasierte Behandlungen benötigen, um jeden Patienten in der klinischen Versorgung zu erreichen.

Ich befürchte, dass ich in zehn Jahren noch immer dafür plädieren werde, GLP-1-Agonisten zur Behandlung der Clozapin-induzierten Gewichtszunahme einzusetzen, weil es uns bis dahin nicht gelungen sein wird, GLP-1-Agonisten als Versorgungsstandard mit gesichertem Zugang für alle Interessierten zu etablieren.

Als Fachgemeinschaft müssen wir herausfinden, wie evidenzbasierte Behandlungen früher und effektiver verbreitet werden können. Andernfalls werden unsere Patienten in Bezug auf die Mortalität weiterhin benachteiligt bleiben. Ich möchte mit diesem Appell – wenn Sie so wollen: einem Plädoyer – für unsere Patienten mit schweren psychischen Erkrankungen schließen.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia

Prof Dan Siskind, PhD, Andrea Baker, MMHd Urska Arnautovska, PhD, Nicola Warren, PhD, Prof Anthony Russell, PhD, Veronica DeMonte, PhD, Sean Halstead, MD, Ravi Iyer, PhD, Nicole Korman, MBBS, Gemma McKeon, DPsych, Prof Sarah Medland, PhDh, Stephen Parker, PhD, Terry Stedman, MBBS, Mike Trott, PhD

Background

People with schizophrenia have a 16-20-year reduction in life expectancy, primarily due to cardiometabolic disease. Clozapine, the most efficacious antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia, is associated with weight gain and metabolic dysfunction. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, including semaglutide, contribute to substantial weight loss in the general population, but their effect and safety profile in people with schizophrenia remain unknown. We evaluated the efficacy and safety of semaglutide for weight reduction in individuals with schizophrenia who were prescribed clozapine.

Methods

COaST was an Australian randomised, placebo-controlled, multi-site trial, independent of pharmaceutical industry support, with methods informed by people with lived experience. Adults (aged 18-64 years) across six sites were randomly assigned (1:1) to once weekly subcutaneous semaglutide titrated to 2·0 mg or placebo for 36 weeks. Participants were included if they fulfilled criteria for schizophrenia or schizoaffective disorder, were prescribed clozapine for 18 weeks or more, had a BMI of at least 26 kg/m 2 , and had less than 5% bodyweight increase or loss in the previous 3 months. The primary outcome was percentage body weight change, analysed using a mixed model for repeated measures, at 36 weeks post-baseline assessment. All investigators and participants were masked to medication allocation. Secondary measures included clozapine and norclozapine concentrations and psychosis symptoms as measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). The protocol was prospectively registered with the Australia New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12621001539820; recruitment finished, pending follow-up assessments).

Findings

166 individuals were screened for eligibility, 135 were excluded, and the remaining 31 were randomly assigned to either the semaglutide group (n=15) or the control group (n=16). 21 males and ten females were included in the study, with a mean age of 38·9 years (range 21-58). All participants assigned to each group were included in the analysis of the primary outcome. 84% of participants were White, 7% were from the Indian Subcontinent, 3% were Asian (not including from the Indian Subcontinent), 3% were Australian Aboriginal or Torres Strait Islanders, and 3% were New Zealand Māori or Pacific Islanders. Recruitment commenced on Aug 30, 2022 and was suspended in June, 2024 before achieving the intended number of 80 participants due to non-availability of the investigational product. At week 36, semaglutide yielded a 13·88% (SE 0·90) body weight reduction compared with 0·42% (SE 0·93) for placebo (between-group difference: -13·46%; p<0·0001). No differences were observed in clozapine or norclozapine concentrations or PANSS scores. Semaglutide was well tolerated, with no serious adverse events that were deemed to be related to the treatment, and low rates of constipation.

Interpretation

Semaglutide led to significantly greater weight loss than placebo in this small trial without affecting psychotic symptoms or clozapine concentrations. Semaglutide appears to be safe and well tolerated in this population. These encouraging findings highlight the need for larger confirmatory trials.

Funding

National Health and Medical Research Council, Qld Advancing Clinical Research Fellowship, and Metro South Health Research Support Scheme Program.

Referenz

Siskind, D.; Baker, A.; Arnautovska, U.; Warren, N.; Russell, A.; DeMonte, V. et al. (2025). Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. The Lancet Psychiatry; 12(7):493-503.