Folien und Transkript
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In diesem Abschnitt werden Stimmungsstabilisatoren bei der Hämodialyse besprochen.
Referenzen:
- Siobhan Gee, M.Pharm., P.G.Dip., M.R.Pharm.S., Ph.D.
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Beginnen wir mit Lithium. Lithium stellt wahrscheinlich das komplexeste Behandlungsszenario unter den psychiatrischen Medikamenten bei Dialysepatienten dar, da es vollständig renal eliminiert wird und zudem durch den Dialyseprozess entfernt wird. Es ist jedoch nicht unmöglich, Lithium bei Patienten unter Dialyse einzusetzen – vorausgesetzt, man geht sorgfältig und planvoll vor.
Referenzen:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Lithium folgt einem Zwei-Kompartiment-Pharmakokinetikmodell. Zunächst verteilt es sich im extrazellulären Raum und wandert dann schrittweise in den intrazellulären Raum. Dieser Gleichgewichtsprozess dauert etwa 5 bis 10 Tage. Lithium pendelt also zwischen dem intra- und extrazellulären Raum. Da die Dialyse Lithium nur aus dem extrazellulären Raum entfernen kann, stellt sich das Gleichgewicht nach der Dialyse langsam wieder her – über einen Zeitraum von etwa 5 bis 10 Tagen – indem Lithium aus dem intrazellulären Raum nachströmt. Dadurch kommt es nach der Dialyse zu einem Anstieg der Plasmakonzentration, einem sogenannten Rebound-Effekt.
Referenzen:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Ziel bei der Lithiumgabe an Dialysepatienten – unter Berücksichtigung, dass die Dialyse Lithium nahezu vollständig aus dem Körper entfernt – ist eine stabile therapeutische Plasmakonzentration zwischen den Dialysesitzungen. Um dies zu erreichen, ist es in der Regel notwendig, dem Patienten unmittelbar nach dem Ende der Dialyse eine Einzeldosis Lithium zu verabreichen und bis zur nächsten Dialysesitzung keine weitere Dosis zu geben. Diese Einzeldosis verbleibt im Körper, bis sie bei der nächsten Dialyse wieder entfernt wird. Zur Erinnerung: Dies ist möglich, weil Lithium ausschließlich renal eliminiert wird. Bei einem Patienten ohne Nierenfunktion, der deshalb dialysiert wird, verbleibt Lithium im Körper, bis es durch die nächste Dialyse entfernt wird.
Referenzen:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Besteht bei einem Patienten noch eine nennenswerte Restdiurese, kann eine tägliche Lithiumgabe erforderlich sein – allerdings in deutlich niedrigerer Dosierung.
Referenzen:
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Zur Berechnung der geeigneten Lithiumdosis für Dialysepatienten gibt es verschiedene Ansätze. Eine Arbeitsgruppe hat hierfür eine Formel entwickelt: Zunächst wird das Verteilungsvolumen berechnet – 0,8 l/kg multipliziert mit dem Körpergewicht des Patienten. Daraus ergibt sich das individuelle Verteilungsvolumen für Lithium. Anschließend lässt sich eine Aufsättigungsdosis berechnen: Verteilungsvolumen multipliziert mit der Zielkonzentration. Diese Dosis wird einmalig nach der ersten Dialysesitzung verabreicht. Das zentrale Kompartimentvolumen beträgt 0,333 mal das Verteilungsvolumen und dient zur Berechnung der Erhaltungsdosis: zentrales Kompartimentvolumen multipliziert mit der Zielkonzentration. Diese Erhaltungsdosis wird dann nach den folgenden Dialysesitzungen gegeben.
Referenzen:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Eine alternative Vorgehensweise ist ein vorsichtiger, pragmatischer Ansatz. Die meisten Autoren beginnen mit 200 oder 400 mg, einmalig nach der Dialysesitzung. An dialysefreien Tagen wird kein Lithium verabreicht. Plasmakonzentrationen sollten regelmäßig bestimmt werden – idealerweise täglich – und die Dosierung wird entsprechend angepasst.
Referenzen:
- Topp, S., & Salisbury, E. (2021). Lithium use in a patient on haemodialysis with bipolar affective disorder and lithium-induced nephropathy. BMJ Case Reports, 14(7), e242841. https://doi.org/10.1136/bcr-2021-242841
- McGrane, I. R., Omar, F. A., Morgan, N. F., & Shuman, M. D. (2022). Lithium therapy in patients on dialysis: A systematic review. The International Journal of Psychiatry in Medicine, 57(3), 187–201. https://doi.org/10.1177/00912174211030408
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Bei bestimmten Patienten sind besondere Überlegungen anzustellen. Benötigt ein Patient sehr lange Dialysesitzungen – beispielsweise mehr als fünf Stunden – ist möglicherweise eine höhere Dosis erforderlich, da mehr Lithium eliminiert wird. Auch der Hämatokrit beeinflusst die Lithiumelimination: Da ein Teil des Lithiums in Thrombozyten eingelagert wird, führt ein niedrigerer Hämatokrit zu einer höheren Lithiumclearance durch die Dialyse, weil mehr Lithium im Blut frei verfügbar ist.
Referenzen:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Wie bereits erwähnt, kann auch eine Restdiurese zur Lithiumelimination beitragen – ebenso wie Schwitzen. Bei Patienten mit ausgeprägter Restdiurese oder starkem Schwitzen kann daher eine höhere Lithiumdosis erforderlich sein, da zwischen den Dialysesitzungen mehr Lithium auf diesen Wegen verloren geht.
Referenzen:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Das Monitoring spielt eine zentrale Rolle. In den ersten zwei Wochen der Lithiumtherapie bei Hämodialysepatienten sind tägliche Plasmakonzentrationsbestimmungen vor der Dialyse erforderlich. Die Messung vor der Dialyse ist wichtig, um den Lithiumspiegel vor Beginn der Sitzung zu kennen und sicherzustellen, dass er im therapeutischen Bereich liegt. Zumindest zu Beginn empfiehlt es sich, den unteren Bereich des therapeutischen Fensters anzustreben – dies berücksichtigt die erhöhte Empfindlichkeit und die veränderte Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität bei Urämie im Rahmen einer chronischen Nierenerkrankung, wodurch das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht ist.
Referenzen:
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
- Chang, C. W. L., & Ho, C. S. H. (2020). Lithium use in a patient with bipolar disorder and end-stage kidney disease on hemodialysis: A case report. *Frontiers in Psychiatry*, *11*, 6. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00006
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Sobald eine geeignete Erhaltungsdosis für den Patienten gefunden wurde, kann die Häufigkeit der Plasmakonzentrationsbestimmungen auf die Dialysetage reduziert werden. Nach Erreichen einer stabilen Einstellung – definiert als drei aufeinanderfolgende stabile Lithiumspiegel – kann das Monitoring auf ein- bis dreimal monatlich ausgedehnt werden. Dies sollte jedoch stets mit einer sorgfältigen klinischen Beobachtung auf Zeichen einer Toxizität oder eines Rückfalls verbunden sein.
Referenzen:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Ein weiterer wichtiger Hinweis: Achten Sie darauf, die richtigen Blutröhrchen zu verwenden. Manche Röhrchen enthalten Lithiumheparin als Antikoagulans, was die gemessene Lithiumplasmakonzentration natürlich verfälscht.
Referenzen:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Ein weiterer Aspekt betrifft das verwendete Dialysat. Es gibt Hinweise darauf, dass bikarbonatbasierte Lösungen Lithium effizienter entfernen als azetatbasierte Lösungen. Dies könnte den zuvor beschriebenen Rebound-Effekt abschwächen und möglicherweise den Lithiumbedarf nach der Dialyse verringern. Ändern sich diese Parameter im Verlauf der Dialysebehandlung, sollte das Monitoring entsprechend intensiviert werden.
Referenzen:
- Szerlip, H. M., Heeger, P., & Feldman, G. M. (1992). Comparison between acetate and bicarbonate dialysis for the treatment of lithium intoxication. American Journal of Nephrology, 12(1-2), 116–120. https://doi.org/10.1159/000168430
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Kommen wir nun zu Natriumvalproat. Es wird überwiegend hepatisch metabolisiert, die Metaboliten werden jedoch renal ausgeschieden. Das Verteilungsvolumen ist mit etwa 0,1 bis 0,4 l/kg relativ gering. Valproat ist stark an Plasmaproteine gebunden, weshalb bei niedrigem Albuminspiegel mit einem erhöhten freien Valproatanteil zu rechnen ist. Zur Erinnerung: Eine hohe Proteinbindung macht eine Dialysierbarkeit eines Medikaments unwahrscheinlich – außer im Fall einer Überdosierung, bei der die Proteinbindungskapazität gesättigt werden kann. Daher ist der freie Valproatanteil von besonderer Bedeutung.
Referenzen:
- Kandrotas, R. J., Love, J. M., Gal, P., & Oles, K. S. (1990). The effect of hemodialysis and hemoperfusion on serum valproic acid concentration. *Neurology*, *40*(9), 1456–1458. https://doi.org/10.1212/wnl.40.9.1456
- Franssen, E. J., van Essen, G. G., Portman, A. T., de Jong, J., Go, G., Stegeman, C. A., & Uges, D. R. (1999). Valproic acid toxicokinetics: Serial hemodialysis and hemoperfusion. Therapeutic Drug Monitoring, 21(3), 289–292. https://doi.org/10.1097/00007691-199906000-00005
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Fallberichte zur Dialysierbarkeit von Valproat zeigen uneinheitliche Ergebnisse: Einige berichten von keiner Veränderung der Valproat-Plasmakonzentration an Dialysetagen, was auf keine relevante Elimination durch die Dialyse hinweist. Andere Studien zeigen hingegen eine Dosisreduktion von etwa 20 % durch niedrigeffiziente Dialyse und bis zu 42 % durch hocheffiziente Dialyse. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Einfluss der Dialyse auf Natriumvalproat nicht eindeutig vorhersagbar ist. Daher sind Plasmakonzentrationsbestimmungen vor und nach der Dialyse unerlässlich, um zu beurteilen, ob eine zusätzliche Dosis erforderlich ist.
Referenzen:
- Araki, K., Nakamura, T., Takeuchi, Y., Morozumi, S., Horie, K., Kobayashi, Y., Kawakami, O., Sobue, F., Ueda, T., Hamada, K., Ando, T., Inoue, Y., Yasui, K., Morozumi, K., Maruyama, S., & Katsuno, M. (2020). Pharmacological monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy patients on haemodialysis. Epileptic Disorders, 22(1), 90–102. https://doi.org/10.1684/epd.2020.1139
- Kandrotas, R. J., Love, J. M., Gal, P., & Oles, K. S. (1990). The effect of hemodialysis and hemoperfusion on serum valproic acid concentration. *Neurology*, *40*(9), 1456–1458. https://doi.org/10.1212/wnl.40.9.1456
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Eine praktische Lösung könnte darin bestehen, die Dosis einfach nach der Dialyse zu verabreichen. Zu beachten ist jedoch, dass Urämie an dialysefreien Tagen den freien Valproatanteil erhöhen kann. Treten zwischen den Dialysesitzungen unerwünschte Wirkungen auf, empfiehlt sich eine Kontrolle der Valproat-Plasmakonzentration. Bei psychiatrischen Indikationen haben kleine, vorübergehende Schwankungen der Plasmakonzentration in der Regel jedoch kaum Auswirkungen auf die Wirksamkeit.
Referenzen:
- Dasgupta, A., Jacques, M., & Malhotra, D. (1996). Diminished protein binding capacity of uremic sera for valproate following hemodialysis: role of free fatty acids and uremic compounds. American Journal of Nephrology, 16(4), 327–333. https://doi.org/10.1159/000169018
- Kandrotas, R. J., Love, J. M., Gal, P., & Oles, K. S. (1990). The effect of hemodialysis and hemoperfusion on serum valproic acid concentration. *Neurology*, *40*(9), 1456–1458. https://doi.org/10.1212/wnl.40.9.1456
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Lamotrigin wird primär hepatisch durch Glukuronidierung metabolisiert, und der Glukuronid-Metabolit wird renal ausgeschieden. Da dieser Metabolit jedoch inaktiv ist, beeinflusst eine eingeschränkte Ausscheidung die Plasmakonzentration der Muttersubstanz nicht. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist daher grundsätzlich nicht erforderlich, obwohl die Hersteller von Lamotrigin zur Vorsicht raten, da die Folgen einer Metabolitenakkumulation nicht vollständig bekannt sind.
Referenzen:
- Araki, K., Nakamura, T., Takeuchi, Y., Morozumi, S., Horie, K., Kobayashi, Y., Kawakami, O., Sobue, F., Ueda, T., Hamada, K., Ando, T., Inoue, Y., Yasui, K., Morozumi, K., Maruyama, S., & Katsuno, M. (2020). Pharmacological monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy patients on haemodialysis. Epileptic Disorders, 22(1), 90–102. https://doi.org/10.1684/epd.2020.1139
- Betchel, N. T., Fariba, K. A., & Saadabadi, A. (2023). Lamotrigine. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470442/
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In der Literatur besteht Uneinigkeit über die Dialysierbarkeit von Lamotrigin. Einige Quellen geben an, dass es nicht durch Dialyse entfernt wird, jedoch ist das Verteilungsvolumen mit etwa 0,9 bis 1,2 l/kg relativ gering, und die Proteinbindung beträgt etwa 55 %. Wie bei Valproat empfiehlt es sich daher, Plasmakonzentrationen zu überwachen und den Patienten sorgfältig auf neu auftretende unerwünschte Wirkungen oder Rückfallzeichen zu beobachten.
Referenzen:
- Araki, K., Nakamura, T., Takeuchi, Y., Morozumi, S., Horie, K., Kobayashi, Y., Kawakami, O., Sobue, F., Ueda, T., Hamada, K., Ando, T., Inoue, Y., Yasui, K., Morozumi, K., Maruyama, S., & Katsuno, M. (2020). Pharmacological monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy patients on haemodialysis. Epileptic Disorders, 22(1), 90–102. https://doi.org/10.1684/epd.2020.1139
- Betchel, N. T., Fariba, K. A., & Saadabadi, A. (2023). Lamotrigine. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470442/
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Zusammenfassend die wichtigsten Punkte zum Einsatz von Stimmungsstabilisatoren bei Hämodialysepatienten: Lithium wird nahezu vollständig renal eliminiert und durch die Dialyse entfernt. Wenn möglich, sollte es daher vermieden werden. Ist eine Fortsetzung der Lithiumtherapie jedoch unbedingt erforderlich, besteht die einfachste Lösung darin, eine Einzeldosis nach der Dialyse zu verabreichen und bis zur nächsten Sitzung keine weitere Dosis zu geben. Die Dosierung sollte anhand von Lithium-Plasmakonzentrationen vor der Dialyse gesteuert werden. Die Initialdosis sollte vorsichtig mit 200 mg begonnen oder nach pharmakokinetischen Prinzipien berechnet werden.
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Die Metaboliten von Natriumvalproat werden überwiegend renal eliminiert. Aufgrund der hohen Proteinbindung kann der freie Valproatanteil bei niedrigem Albuminspiegel – wie bei terminaler Niereninsuffizienz – ansteigen. Das Ausmaß der Dialysierbarkeit von Natriumvalproat ist unklar. Die Dosis sollte nach der Dialyse verabreicht und die Plasmakonzentration regelmäßig kontrolliert werden.
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Lamotrigin wird hepatisch eliminiert, weshalb bei Niereninsuffizienz grundsätzlich keine Dosisanpassung erforderlich ist. Allerdings kann es zu einer Akkumulation des pharmakologisch inaktiven Metaboliten kommen. Ob Lamotrigin durch die Dialyse entfernt wird, ist nicht abschließend geklärt. Die Dosis sollte nach der Dialyse verabreicht und die Plasmakonzentration regelmäßig überwacht werden.
