Folien und Transkript
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In diesem Abschnitt möchte ich alternative Verabreichungswege für Antidepressiva vorstellen, die bei Patienten, die nicht schlucken können, von Bedeutung sein können.
Referenzen:
- Siobhan Gee, M.Pharm., P.G.Dip., M.R.Pharm.S., Ph.D.
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Die orale Verabreichung von Medikamenten ist nicht immer möglich – etwa wenn Patienten Medikamente nicht oral einnehmen können oder wollen, oder wenn die gastrointestinale Resorption beeinträchtigt ist. Alternative Behandlungen wie psychologische Interventionen oder Elektrokrampftherapie sind bei schwer körperlich erkrankten Patienten häufig entweder unpraktisch oder kontraindiziert. In manchen Situationen ist es daher notwendig, Indikationen und Verabreichungswege von Medikamenten in Betracht zu ziehen, die möglicherweise außerhalb der Standardzulassung liegen.
Referenzen:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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Psychotrope Medikamente, die nicht konventionell als Antidepressiva zugelassen sind, können beispielsweise pharmakologische antidepressive Wirkung besitzen und in nicht-oralen Darreichungsformen leichter verfügbar sein. Viele atypische Antipsychotika sind zum Beispiel als intramuskuläre Injektionen erhältlich. Obwohl die Datenlage zur Anwendung bei Depressionen auf die orale Augmentation von Standardantidepressiva beschränkt ist, könnte ein Versuch durchaus sinnvoll sein.
Referenzen:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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Der Einsatz von Off-Label-Formulierungen oder zugelassener Präparate über nicht zugelassene Verabreichungswege – wie das Zerkleinern von Tabletten oder die Gabe über enterale Ernährungssonden – erfordert eine Dokumentation der Begründung für die Wahl des Präparats und des Verabreichungswegs, wie es bei allen nicht zugelassenen Zubereitungen der Fall ist. Außerdem sollte jede Anstrengung unternommen werden, diese Begründung dem Patienten und/oder seinen nächsten Angehörigen zu erläutern.
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- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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Enterale Ernährungssonden. Wenn beim Patienten eine Ernährungssonde liegt, können Medikamente in der Regel über diesen Weg verabreicht werden. Es gibt verschiedene Arten von enteralen Ernährungssonden. Sie können über den Nasopharynx in den Magen eingeführt werden – das ist die nasogastrische oder NG-Sonde – oder in das Jejunum, das ist die nasojejunale oder NJ-Sonde. Alternativ können beide Sondentypen direkt durch die Haut in den Gastrointestinaltrakt eingeführt werden: entweder direkt in den Magen, was als perkutane endoskopische Gastrostomie, kurz PEG, bezeichnet wird, oder in das Jejunum, was als Jejunostomie bezeichnet wird. Häufig handelt es sich um eine PEG-Sonde mit einer Verlängerung in das Jejunum, die manchmal als PEG-J bezeichnet wird.
Referenzen:
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
- McIntyre, C. M., & Monk, H. M. (2014). Medication absorption considerations in patients with postpyloric enteral feeding tubes. American Journal of Health-System Pharmacy, 71(7), 549–556. https://doi.org/10.2146/ajhp130597
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Die Verabreichung eines Medikaments über eine NG- oder PEG-Sonde dürfte die Pharmakokinetik des Medikaments kaum verändern, da die meisten Medikamente im Dünndarm resorbiert werden, der distal zur Abgabestelle der Sonde liegt. Es gibt jedoch einen Fall, in dem bei der Gabe von Clozapin über eine PEG-Sonde reduzierte Plasmakonzentrationen beobachtet wurden. Wenn also die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration des über die Sonde verabreichten Medikaments zu überwachen, ist dies empfehlenswert.
Referenzen:
- Kuzin, M., Haen, E., Hiemke, C., Bochon, B., Bochon, K., Gründer, G., Paulzen, M., & Schoretsanitis, G. (2021). Body mass index as a determinant of clozapine plasma concentrations: A pharmacokinetic-based hypothesis. Journal of Psychopharmacology, 35(3), 273–278. https://doi.org/10.1177/0269881120985166
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
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Die direkte Verabreichung von Medikamenten in das Jejunum – also über die NJ- oder PEG-J-Sonde, auch als postpylorische Verabreichung bezeichnet – ist für die Medikamentengabe problematischer als der nasogastrische Weg. Es kann zu einer erhöhten Resorption kommen, da die Möglichkeit des Abbaus durch Magensäure oder des First-Pass-Metabolismus entfällt – dieser Schritt wird durch die direkte Gabe ins Jejunum übersprungen. Andererseits kann die Resorption auch vermindert sein, weil die Möglichkeit zur Absorption im Duodenum fehlt.
Referenzen:
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
- McIntyre, C. M., & Monk, H. M. (2014). Medication absorption considerations in patients with postpyloric enteral feeding tubes. American Journal of Health-System Pharmacy, 71(7), 549–556. https://doi.org/10.2146/ajhp130597
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Grundsätzlich gilt: Wenn eine enterale Sonde für die Medikamentengabe genutzt werden kann, ist es besser, diesen Weg zu versuchen und das Ansprechen des Patienten zu beobachten, anstatt ihn abzulehnen, weil unklar ist, wo oder ob das Medikament resorbiert wird. Bei der Gabe über eine enterale Sonde sollte nach Möglichkeit eine kommerzielle Flüssigformulierung verwendet werden, um das Risiko einer Verstopfung der Sonde durch zerkleinerte Tabletten zu vermeiden. Dispersible Formulierungen können in Wasser aufgelöst und dann über die Sonde gegeben werden. Wenn weder eine Flüssigformulierung noch eine oral dispersible Formulierung verfügbar ist, besteht in der großen Mehrheit der Fälle nur ein geringes Risiko beim Zerkleinern von Tabletten. Dabei sollte die Partikelgröße so weit wie möglich reduziert werden.
Referenzen:
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
- McIntyre, C. M., & Monk, H. M. (2014). Medication absorption considerations in patients with postpyloric enteral feeding tubes. American Journal of Health-System Pharmacy, 71(7), 549–556. https://doi.org/10.2146/ajhp130597
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Die Verwendung von Plasmakonzentrationen zur Dosissteuerung bei der Gabe über eine enterale Ernährungssonde wird empfohlen, insbesondere bei Medikamenten mit einem sehr engen therapeutischen Fenster – also bei Clozapin und Lithium.
Referenzen:
- Kuzin, M., Haen, E., Hiemke, C., Bochon, B., Bochon, K., Gründer, G., Paulzen, M., & Schoretsanitis, G. (2021). Body mass index as a determinant of clozapine plasma concentrations: A pharmacokinetic-based hypothesis. Journal of Psychopharmacology, 35(3), 273–278. https://doi.org/10.1177/0269881120985166
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
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Bei Antidepressiva im Besonderen gibt es nur sehr wenige nicht-orale Formulierungen als kommerzielle Produkte. Die meisten vorhandenen Formulierungen besitzen keine formale Produktzulassung und sind möglicherweise nur über pharmazeutische Importeure oder Sonderhersteller erhältlich. Das ideale Antidepressivum für einen Patienten, der nichts oral einnehmen kann, ist zunächst eines, das die Depression des Patienten behandelt. Wenn die Ansprechhistorie eines Patienten auf ein bestimmtes Antidepressivum bekannt ist, sollte dies der Ausgangspunkt sein. Die ideale Wahl hängt dann von den individuellen Umständen des Patienten ab: von der erforderlichen Ansprechgeschwindigkeit, den verfügbaren Verabreichungswegen und der voraussichtlichen Dauer der Nahrungskarenz.
Referenzen:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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Nun möchte ich die verschiedenen Verabreichungswege für Antidepressiva besprechen, die möglicherweise zur Verfügung stehen. Sublinguale Antidepressiva. Es gibt einige wenige Fallberichte, die die Wirksamkeit von Fluoxetin-Flüssigkeit bei sublingualer Anwendung bei depressiven, medizinisch kompromittierten Patienten belegen. Studien zeigen, dass Dosen von bis zu 60 mg pro Tag Plasma-Fluoxetin- und Norfluoxetin-Spiegel im unteren Bereich des vorgeschlagenen therapeutischen Bereichs für Fluoxetin erzeugen. Das könnte also eine Option sein, obwohl es schwierig erscheint, den therapeutischen Bereich damit zu erreichen.
Referenzen:
- Pakyurek M, Pasol E. (1999). Sublingually administered fluoxetine for major depression in medically compromised patients. Am J Psychiatry, 156(11):1833-4. PMID: 10553754.
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Ketamin-Injektionslösung wurde ebenfalls sublingual mit offenbar guter Wirksamkeit eingesetzt. Tatsächlich könnte diese Verabreichungsform besser verträglich sein als andere Wege wie intravenös oder subkutan. Dabei werden die Ketamin-Injektionsampullen sublingual angewendet.
Referenzen:
- Swainson, J., & Khullar, A. (2020). Sublingual ketamine: An option for increasing accessibility of ketamine treatments for depression? *The Journal of Clinical Psychiatry*, *81*(1), 19lr13146. https://doi.org/10.4088/JCP.19lr13146
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Bukkale Antidepressiva. Selegilin ist in einigen Ländern als orale Lyophilisate zur Resorption speziell in der Mundschleimhaut erhältlich. In diesem Zusammenhang ist es für die Behandlung der Parkinson-Krankheit zugelassen. Selegilin ist bei den als orale Lyophilisate verfügbaren Dosen von 1,25 mg selektiv für die MAO-B-Hemmung. Die fehlende Wirkung auf MAO-A im zentralen Nervensystem bei diesen sehr niedrigen Dosen schließt eine antidepressive Wirkung wahrscheinlich aus. Es gibt eine sehr kleine Studie mit oral zerfallenden 10-mg-Selegilin-Tabletten pro Tag, die eine signifikante Hemmung der MAO-A im Gehirn zeigte, jedoch wurde die klinische antidepressive Wirksamkeit nicht untersucht.
Referenzen:
- Morgan, P. T. (2007). Treatment-resistant depression: Response to low-dose transdermal but not oral selegiline. Journal of Clinical Psychopharmacology, 27(3), 313–314. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000270085.15253.15
- Fowler, J. S., Logan, J., Volkow, N. D., Shumay, E., McCall-Perez, F., Jayne, M., Wang, G. J., Alexoff, D. L., Apelskog-Torres, K., Hubbard, B., Carter, P., King, P., Fahn, S., Gilmor, M., Telang, F., Shea, C., Xu, Y., & Muench, L. (2015). Evidence that formulations of the selective MAO-B inhibitor, selegiline, which bypass first-pass metabolism, also inhibit MAO-A in the human brain. Neuropsychopharmacology, 40(3), 650–657. https://doi.org/10.1038/npp.2014.214
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Es gibt einen Fallbericht, der die bukkale Verabreichung von Amitriptylin-Tabletten beschreibt, mit der therapeutische Plasmaspiegel erreicht wurden. Im Allgemeinen stehen jedoch keine Antidepressiva zur Verfügung, die speziell für die Resorption in der Mundschleimhaut konzipiert sind.
Referenzen:
- Robbins, B., & Reiss, R. A. (1999). Amitriptyline absorption in a patient with short bowel syndrome. The American Journal of Gastroenterology, 94(8), 2302–2304. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.1999.01323.x
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Kommen wir nun zu den intravenösen Antidepressiva. Einige kleinere Studien deuten darauf hin, dass die intravenöse Verabreichung eine schnellere Symptomlinderung bewirken kann, jedoch sind die Wirksamkeitsdaten für IV gegenüber oral recht uneinheitlich. Intravenöses Amitriptylin ist in einigen Teilen Europas erhältlich. Intravenöses Clomipramin wird für die gepulste Aufsättigung bei therapieresistenter OCD und Depression eingesetzt.
Referenzen:
- Koran, L. M., Sallee, F. R., & Pallanti, S. (1997). Rapid benefit of intravenous pulse loading of clomipramine in obsessive-compulsive disorder. The American Journal of Psychiatry, 154(3), 396–401. https://doi.org/10.1176/ajp.154.3.396
- Collins, J. J., Kerner, J., Sentivany, S., & Berde, C. B. (1995). Intravenous amitriptyline in pediatrics. Journal of Pain and Symptom Management, 10(6), 471–475. https://doi.org/10.1016/0885-3924(95)00062-4
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Intravenöses Citalopram ist kein zugelassenes Präparat, kann aber direkt beim Hersteller angefordert werden. IV-Citalopram erfordert ein Herzmonitoring aufgrund des Risikos einer QT-Verlängerung. Intravenöses Mirtazapin wurde in stationären Einrichtungen eingesetzt, ist jedoch bislang nicht als kommerzielles Präparat erhältlich. Schließlich wird Brexanolon als kontinuierliche IV-Infusion verabreicht, jedoch ausschließlich bei postpartaler Depression, und sein Wirkmechanismus bedeutet, dass dies die einzige Indikation ist, für die es wirksam sein wird.
Referenzen:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
- Edinoff, A. N., Odisho, A. S., Lewis, K., Kaskas, A., Hunt, G., Cornett, E. M., Kaye, A. D., Kaye, A., Morgan, J., Barrilleaux, P. S., Lewis, D., Viswanath, O., & Urits, I. (2021). Brexanolone, a GABAA modulator, in the treatment of postpartum depression in adults: A comprehensive review. Frontiers in Psychiatry, 12, 699740. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.699740
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Transdermale Antidepressiva. Transdermales Selegilin ist das einzige kommerziell erhältliche transdermale Antidepressivum. Es ist im Vereinigten Königreich zugelassen, umgeht den First-Pass-Metabolismus und hat eine nachgewiesene Wirksamkeit bei Depressionen. Der Dosisbereich liegt bei 6 bis 12 mg pro 24 Stunden, und bei niedrigeren Dosen sind keine diätetischen Tyramin-Einschränkungen erforderlich. Obwohl dies bei Patienten mit Nahrungskarenz ohnehin kaum ein Problem darstellen dürfte. Es gibt keine weiteren transdermalen Antidepressiva. Einige trizyklische Antidepressiva wie Nortriptylin und Amitriptylin wurden als Pflaster hergestellt, jedoch zur Behandlung von Schmerzen, und die Dosen sind für eine antidepressive Wirkung wahrscheinlich viel zu niedrig.
Referenzen:
- Morgan, P. T. (2007). Treatment-resistant depression: Response to low-dose transdermal but not oral selegiline. Journal of Clinical Psychopharmacology, 27(3), 313–314. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000270085.15253.15
- Amsterdam, J. D., & Bodkin, J. A. (2006). Selegiline transdermal system in the prevention of relapse of major depressive disorder: a 52-week, double-blind, placebo-substitution, parallel-group clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 26(6), 579–586. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000239794.37073.70
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Rektale Antidepressiva. Rektale Antidepressiva sind über Rezepturapotheken erhältlich. Amitriptylin-Suppositorien wurden von Apotheken hergestellt und könnten daher verfügbar sein. Doxepin-Kapseln wurden rektal zur Behandlung von krebsbedingten Schmerzen verabreicht und erzielten laut einem Fallbericht Plasmakonzentrationen im angenommenen therapeutischen Bereich. Es gibt Beispiele für extemporär hergestellte Imipramin- und Clomipramin-Suppositorien, die Plasmaspiegel vergleichbar mit dem oralen Verabreichungsweg erzielen.
Referenzen:
- Adams, S. (1982). Amitriptyline suppositories. *The New England Journal of Medicine*, *306*(16), 996. https://doi.org/10.1056/nejm198204223061622
- Storey, P., & Trumble, M. (1992). Rectal doxepin and carbamazepine therapy in patients with cancer. *The New England Journal of Medicine*, *327*(18), 1318–1319.
- Chaumeil, J. C., Khoury, J. M., Zuber, M., Courteille, F., Piraube, C., Gard, C., & Bellenger, P. (1988). Formulation of suppositories containing imipramine and clomipramine chlorhydrates. *Drug Development and Industrial Pharmacy*, *14*(15–17), 2225–2239. https://doi.org/10.3109/03639048809152012
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Trazodon wurde postoperativ erfolgreich in einer Suppositoriumsformulierung bei einem Patienten verabreicht, der vor der Operation stabil auf der oralen Formulierung eingestellt war. Außerdem gibt es einen Fallbericht über die rektale Gabe von Sertralin-Tabletten mit Erfolg bei einem kritisch kranken Patienten mit Darmkompromittierung. Der rektale Weg ist also ein durchaus geeigneter Verabreichungsweg für Medikamente, jedoch ist es schwierig, Antidepressiva zu finden, die auf diesem Weg verfügbar sind.
Referenzen:
- Leung, J. G., Philbrick, K. L., Loomis, E. A., & Frazee, E. (2017). Rectal bioavailability of sertraline tablets in a critically ill patient with bowel compromise. *Journal of Clinical Psychopharmacology*, *37*(3), 372–373. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000685
- Gee, S., & Taylor, D. M. (2024). *The Maudsley prescribing guidelines for mental health conditions in physical illness*. Wiley-Blackwell. https://doi.org/10.1002/9781394192403
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Intranasale Antidepressiva. Esketamin ist als Nasenspray erhältlich. Es ist im Vereinigten Königreich seit 2019 und in den USA seit 2020 für therapieresistente schwere depressive Störungen zugelassen. Die Anwendung erfordert spezifische Maßnahmen – Neigen des Kopfes und Einziehen durch die Nase – die bei medizinisch schwer erkrankten Patienten möglicherweise nicht durchführbar sind. Das britische National Institute of Health and Care Excellence hat intranasales Ketamin für die Anwendung bei therapieresistenter Depression aufgrund von Bedenken hinsichtlich der klinischen und Kosteneffektivität nicht empfohlen, wobei zu beachten ist, dass sich dies auf die Langzeitanwendung bezieht, was bei Patienten mit Nahrungskarenz möglicherweise weniger relevant ist.
Referenzen:
- Mischel, N. A., & Balon, R. (2021). Esketamine: A drug to treat resistant depression that brings more questions than answers. Journal of Clinical Psychopharmacology, 41(3), 233–235. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001395
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Wichtige Punkte zur Anwendung von Antidepressiva bei Patienten mit Nahrungskarenz. Wenn enterale Sonden vorhanden sind, sollten diese idealerweise für die Medikamentengabe bei Patienten genutzt werden, die keine oralen Medikamente einnehmen können. Zuverlässige Informationen darüber, wo genau im Gastrointestinaltrakt ein Medikament resorbiert wird, fehlen häufig. Das Fehlen dieser Informationen sollte jedoch nicht dazu führen, diesen Weg nicht zu versuchen und das Ansprechen zu beobachten. Im schlimmsten Fall wird nichts passieren. Flüssige oder oral dispersible Zubereitungen sind für die Gabe über enterale Sonden zu bevorzugen.
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Fluoxetin-Flüssigkeit und Ketamin-Flüssigkeit wurden beide sublingual angewendet. Selegilin, das bekanntlich ein MAOI ist, ist in einigen Ländern als orale Lyophilisate erhältlich, obwohl höhere Dosen erforderlich wären, um eine MAO-A-Hemmung im Gehirn für antidepressive Effekte zu erzielen. Es gibt Fallberichte über die bukkale Anwendung von Amitriptylin-Tabletten und oral dispersiblem Mirtazapin, wobei zu beachten ist, dass oral dispersible Zubereitungen nicht für die bukkale Resorption konzipiert sind. Das Medikament löst sich im Speichel auf, der dann geschluckt wird.
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Intravenöses Citalopram ist auf direkte Anfrage beim Hersteller erhältlich. Intramuskuläre Amitriptylin-Zubereitungen können intravenös verwendet werden, sind jedoch in den meisten Teilen der Welt nicht mehr erhältlich. IV-Clomipramin hingegen ist sehr gut untersucht und in einigen Ländern als zugelassenes Produkt verfügbar. Trazodon könnte in Italien als IM- oder IV-Formulierung erhältlich sein.
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IV-, IM- oder subkutanes Ketamin wurde umfassend untersucht, ist weit verbreitet verfügbar und ist ein wirksames Antidepressivum. Flupentixol-Depot wurde ebenfalls in niedrigen Dosen bei Depressionen eingesetzt. Selegilin ist in einigen Ländern als transdermales Pflaster erhältlich. Es kann möglich sein, Antidepressiva-Suppositorien lokal herzustellen, und Esketamin ist in einigen Ländern als Nasenspray erhältlich.
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