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Sicherheit von Z-Drugs im ersten Trimenon der Schwangerschaft
Insomnie und Schlafstörungen sind während der Schwangerschaft äußerst häufig und betreffen 30 % bis 60 % aller Schwangeren. Für Ärztinnen und Ärzte, die perinatal tätig sind, ist Schlaf – beziehungsweise dessen Mangel – ein allgegenwärtiges Thema in der klinischen Praxis.
Die Z-Drugs – Zolpidem, Eszopiclon und Zaleplon – sind drei nicht-benzodiazepinartige Sedativa-Hypnotika, die von der FDA spezifisch zur Behandlung der Insomnie zugelassen sind. Es ist seit Längerem bekannt, dass diese Substanzen die Plazentaschranke überwinden und sich im fetalen Kreislauf anreichern. Ob dies jedoch zu klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen beim Fetus führt, blieb bislang unklar. Sind Z-Drugs also eine vertretbare Option im therapeutischen Repertoire bei Insomnie in der Schwangerschaft?
Eine aktuelle Studie, die im JAMA Psychiatry veröffentlicht wurde, analysierte Versicherungsabrechnungsdaten aus über 4 Millionen Schwangerschaften. Sie geht dieser Frage mit besonderer methodischer Sorgfalt nach und wirft weiterführende Fragen zur Diagnostik und Therapie der Insomnie in der Schwangerschaft auf. Ich bin Amanda Koire vom Psychopharmacology Institute, und dies ist Quick Takes.
Kohortenstudie mit vier Millionen Schwangerschaften
Die Autoren dieser bevölkerungsbasierten US-amerikanischen Kohortenstudie untersuchten die Teratogenität von Z-Drugs, indem sie Outcomes bei Neugeborenen nach Z-Drug-Exposition im ersten Trimenon analysierten. Dazu werteten sie Leistungsdaten aus zwei verschiedenen Versicherungsdatenbanken aus: Medicaid, einer öffentlichen Krankenversicherer-Datenbank, und MarketScan, einer kommerziellen Versicherungsdatenbank.
Jede Datenbank umfasste Daten aus rund 2 Millionen Schwangerschaften über einen Zeitraum von fast zwei Jahrzehnten. Dieses Studiendesign stellte eine wesentliche methodische Stärke dar, da medikamentös bedingte Effekte – im Gegensatz zu patientenbezogenen Einflussfaktoren – in beiden Datensätzen reproduzierbar sein sollten.
Die primäre Analyse untersuchte Unterschiede in den Gesamtraten kongenitaler Fehlbildungen nach Lebendgeburt in Schwangerschaften mit und ohne Z-Drug-Exposition. Als pränatale Exposition wurde das Einlösen mindestens eines Z-Drug-Rezepts im ersten Trimenon definiert.
Zolpidem dominiert die Z-Drug-Verschreibungen
Z-Drug-Verschreibungen im ersten Trimenon wurden in etwa 1 von 200 erfassten Schwangerschaften dokumentiert, was in jedem Datensatz zu rund 11.000 exponierten Schwangerschaften führte. Diese Expositionsrate ist als vergleichsweise selten einzustufen. Zum Vergleich: Die Exposition gegenüber einem SSRI in der Schwangerschaft ist etwa 20-mal häufiger.
Obwohl die Studie auf Z-Drugs als Klasse ausgelegt war und alle Substanzen dieser Gruppe berücksichtigte, entfielen mehr als 90 % der Verschreibungen auf Zolpidem. Es ist daher treffender, die vorliegende Untersuchung als Studie zu Zolpidem zu verstehen. Jede weitergehende Übertragbarkeit auf andere Z-Drugs setzt voraus, dass Klasseneffekte vertretbarerweise generalisiert werden können.
Ergebnisse: Kein erhöhtes Gesamtfehlbildungsrisiko
Die Autoren stellten fest, dass Schwangerschaften mit Z-Drug-Exposition im Vergleich zu nicht exponierten Schwangerschaften tendenziell ältere Frauen mit psychiatrischen Komorbiditäten und weiterer Begleitmedikation betrafen. Bemerkenswert ist, dass 80 % der Z-Drug-Verschreibungen keiner schlafbezogenen Diagnose zugeordnet waren – darauf werde ich später noch eingehen.
Das zentrale Ergebnis der Analyse lautet: Die Gesamtrate schwerwiegender kongenitaler Fehlbildungen war bei Schwangerschaften mit Z-Drug-Exposition im ersten Trimenon nicht erhöht. In beiden Datensätzen betrug die Rate schwerwiegender kongenitaler Fehlbildungen nach Exposition 4 %, was innerhalb des Bereichs von 3 % bis 5 % liegt, den ich Patientinnen als Hintergrundrisiko nenne. Die Raten in nicht exponierten Schwangerschaften waren sehr ähnlich, und der Unterschied war nach Adjustierung für potenzielle Confounder statistisch nicht signifikant.
Sensitivitätsanalysen bestätigen Primärbefund
Die Autoren gingen mit der Confounding-Kontrolle methodisch vorbildlich vor und überprüften ihren Primärbefund auf verschiedene Weisen. Ihr analytischer Ansatz berücksichtigte ein umfassendes Set an Patientenfaktoren, die die Ergebnisse verfälschen könnten, darunter:
- Demografische Merkmale
- Psychiatrische Komorbiditäten
- Chronische internistische Erkrankungen
- Einnahme weiterer Medikamente
- Inanspruchnahmemuster der Gesundheitsversorgung
Darüber hinaus verglichen sie ihre Expositionsgruppe mit einer noch spezifischeren Kontrollgruppe: Frauen, die Z-Drugs zuvor eingenommen, jedoch kurz vor der Konzeption abgesetzt hatten. Dieser Vergleich liefert möglicherweise die klinisch relevanteste Information, da er am ehesten dem Effekt einer empfohlenen Absetzung der Medikation vor der Konzeption entspricht.
Zusätzlich wurden Schwangerschaften, in denen das Medikament mehr als einmal eingelöst worden war, gesondert analysiert, um die Wahrscheinlichkeit einer tatsächlichen Exposition anzureichern. Dennoch blieben die Befunde über all diese unterschiedlichen analytischen Ansätze hinweg weitgehend beruhigend.
Signal für Neuralrohrdefekte berichtet
Für einige spezifische kongenitale Fehlbildungen – namentlich Bauchwanddefekte, Fallot-Tetralogie und Neuralrohrdefekte – zeigte sich im Medicaid-Datensatz nach Adjustierung ein leicht erhöhtes Risiko. Diese Befunde ließen sich im MarketScan-Datensatz jedoch nicht replizieren.
Dieses Ergebnis ist konsistent mit früheren Kasuistiken und kleineren Studien, in denen Bauchwanddefekte und die Fallot-Tetralogie inkonsistent berichtet wurden. Die Diskordanz zwischen den Datensätzen legt nahe, dass patientenbezogene Faktoren, die mit der Medikamenteneinnahme in der Medicaid-Population assoziiert sind, und nicht die Medikation selbst, diesen Befund bedingen. Selbst bei Vorliegen eines echten Effekts entspräche die Risikoerhöhung lediglich etwa einem zusätzlichen Fall pro 5.000 Schwangerschaften.
Dennoch werde ich die Assoziation mit einem leicht erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte künftig weiter im Blick behalten – insbesondere deshalb, weil die Assoziation in den Analysen mit mehrfachen Rezepteinlösungen stärker ausgeprägt war. Die methodische Überlegung der Autoren dabei: Da Abrechnungsdaten lediglich belegen, dass ein Rezept eingelöst wurde, ist nicht mit Sicherheit bekannt, ob die Patientin das Medikament tatsächlich eingenommen hat. Folgeverordnungen werden jedoch typischerweise nur bei tatsächlicher Einnahme angefordert.
Ungeachtet der Tatsache, dass Z-Drugs nicht für eine Langzeitanwendung vorgesehen sind: Wenn eine Assoziation bei strengerer Expositionsdefinition zunimmt, kann dies auf ein reales Signal hinweisen – selbst wenn das Zusatzrisiko gering ist. Angesichts dieses fortbestehenden potenziellen Risikos für Neuralrohrdefekte empfehle ich Patientinnen die Einnahme eines Pränatalvitaminpräparats mit Folsäure – eine Empfehlung, die ich ohnehin als Standardversorgung für alle Schwangerschaften aussprechen würde. Gegenwärtig sehe ich keine ausreichende Evidenz oder Veranlassung, eine über die Standarddosis hinausgehende Folsäuresubstitution zu empfehlen.
Weitere Schwangerschaftsoutcomes bleiben unklar
Bedeutet dieser Befund, dass Z-Drugs keinerlei Wirkung auf den Fetus oder den Schwangerschaftsverlauf haben? Auf Basis dieser Studie wäre eine solche Schlussfolgerung voreilig. Kongenitale Fehlbildungen sind nur ein Aspekt in der Risiko-Nutzen-Abwägung bei der Beratung von Patientinnen zur Medikamentenexposition gegenüber dem Risiko einer unbehandelten Erkrankung.
Da die Studie ausschließlich Lebendgeburten einschloss, erlaubt sie keine Aussage darüber, ob Z-Drugs die Rate von Fehlgeburten oder Totgeburten erhöhen. Die Autoren führten zwar eine Sensitivitätsanalyse durch, die zeigte, dass selbst ein durch Z-Drugs bedingter Anstieg der Fehlgeburtenrate um 20 % nur einen moderaten Einfluss auf die Risikokalkulationen hätte. Sofern ein Anstieg vorliegt, dürfte er also nicht gravierend sein – dennoch betrachte ich die wahre Schätzgröße weiterhin als offen.
Obstetrische Outcomes sowie langfristige neurodevelopmentale Outcomes wurden in dieser Studie ebenfalls nicht untersucht – was angesichts der Breite des Themas methodisch vollkommen nachvollziehbar ist.
Ein systematisches Review aus dem vergangenen Jahr, das diese weiteren Outcomes zu erfassen versuchte, identifizierte einen Zusammenhang zwischen Z-Drug-Verschreibungen (abermals fast ausschließlich Zolpidem) und einem leicht erhöhten Risiko für Frühgeburtlichkeit und vermindertes Geburtsgewicht. Es ist denkbar, dass die Insomnie selbst – und nicht die Medikation – für diese Assoziationen verantwortlich ist. Festzuhalten bleibt jedoch, dass über die Konsequenzen einer Z-Drug-Exposition noch erhebliche Wissenslücken bestehen, und es ist wichtig, diesbezüglich offen und transparent zu kommunizieren.
Mehrzahl der Z-Drug-Verschreibungen ohne Schlafstörungsdiagnose
Wenn ich überlege, wie diese Studie meine klinische Praxis beeinflusst, sehe ich die größte Relevanz im Kontext präkonzeptioneller Beratungen und der interdisziplinären Zusammenarbeit. Obwohl Z-Drugs bei gezielter Indikationsstellung durchaus nützlich sein können, greife ich persönlich in meiner eigenen Praxis vergleichsweise selten auf sie zurück.
Ich fragte mich, ob ich damit eine Ausnahme darstelle. Eine Studie zu Verschreibungspraktiken von Z-Drugs aus dem Jahr 2023 legt jedoch nahe, dass die Mehrzahl der Z-Drug-Verschreibungen aus der Inneren Medizin und der Allgemeinmedizin stammt. Lediglich rund 10 % der Rezepte wurden von Psychiaterinnen und Psychiatern ausgestellt.
Dies gibt dem bereits erwähnten Studienbefund zusätzlichen Kontext: 80 % der Z-Drug-Expositionen in der Schwangerschaft waren nicht mit einer Schlafstörungsdiagnose assoziiert, während bei der Mehrheit der Patientinnen eine Diagnose einer Depression oder Angststörung vorlag. Es versteht sich von selbst, dass ich im Rahmen meiner eigenen Therapieplanung eine eigenständige Evaluation der schlafbezogenen Symptome vornehme.
Praktische klinische Szenarien
Zur Veranschaulichung möchte ich drei mögliche Situationen besprechen, in denen ein Gespräch über Z-Drugs im perinatalen Kontext indiziert sein kann: in der präkonzeptionellen Beratung, bei neu aufgetretener Insomnie während der Schwangerschaft sowie bei Patientinnen, die bereits vor der Schwangerschaft Z-Drugs eingenommen haben.
Szenario 1 – Präkonzeptionell: Z-Drug-Einnahme neu bewerten
Wenn eine Patientin in einer präkonzeptionellen Beratung vorstellig wird und Z-Drugs bei einer Insomniestörung Teil ihres Medikamentenregimes sind, nutze ich diese Gelegenheit zur Psychoedukation: Z-Drugs sind nicht für eine chronische Daueranwendung konzipiert oder zugelassen.
In meiner Erfahrung sind Patientinnen präkonzeptionell und während der Schwangerschaft häufig besonders motiviert, Veränderungen vorzunehmen, und offen für solche Gespräche. Nach Bestätigung der zugrundeliegenden Diagnose frage ich sie daher, ob sie bereits eine kognitive Verhaltenstherapie bei Insomnie (KVT-I) versucht haben, und spreche die Möglichkeit an, einen langfristig geeigneteren Behandlungsansatz für die Schlafproblematik zu entwickeln.
Szenario 2 – Während der Schwangerschaft: Insomniadiagnostik vor der Verschreibung
Eine erstmalige Z-Drug-Verordnung während der Schwangerschaft käme für mich in der Praxis kaum in Frage. Der Befund dieser Studie sollte nicht zu dem Schluss verleiten: „Z-Drugs sind in der Schwangerschaft sicher, ich verschreibe sie, sobald eine Schwangere über schlechten Schlaf berichtet.“
Grundsätzlich verwende ich den Begriff „sicher“ im klinischen Kontext grundsätzlich nicht. Stattdessen erläutere ich, was bekannt – und was oft unbekannt – ist über die Risiken einer Medikamentenexposition im Vergleich zum Risiko einer unbehandelten Erkrankung.
Einerseits ist das Risiko einer unbehandelten Insomnie nicht zu vernachlässigen, da sie mit erhöhten Raten perinataler Angststörungen, Depressionen, Gestationsdiabetes und Frühgeburtlichkeit assoziiert ist. Bevor ich jedoch eine Insomniestörung mit einem Z-Drug behandle, evaluiere ich im Rahmen der Anamnese gezielt psychiatrische und somatische Erkrankungen, die sich mit gestörtem Schlaf als Symptom manifestieren können.
Häufig werde ich nach meinem bevorzugten Medikament bei Insomnie in der Schwangerschaft gefragt – und diese Frage ist trügerisch schwer zu beantworten, weil die Ursache der Schlafstörung entscheidend ist.
Zahlreiche psychiatrische Störungsbilder gehen mit dem Leitsymptom Schlafstörung einher, erfordern aber sehr unterschiedliche therapeutische Konsequenzen. Eine manische oder hypomane Episode bei bipolarer Störung hat andere Behandlungsimplikationen als eine generalisierte Angststörung, die jemanden nachts mit Sorgen wachhält – und diese wiederum unterscheiden sich von PTBS-assoziierten Albträumen. Für keine dieser Formen der Insomnie wäre ein Z-Drug eine Erstlinienempfehlung.
Auch Substanzentzug als Ursache einer Insomnie in der Schwangerschaft sollte bedacht werden: Patientinnen beenden mitunter abrupt den Konsum von Nikotin, Alkohol oder anderen Substanzen, sobald sie von der Schwangerschaft erfahren. Wenn man in der Anamnese nicht gezielt nach früherem – und nicht nur aktuellem – Substanzkonsum fragt, kann dies leicht übersehen werden.
Darüber hinaus gibt es in der Schwangerschaft eine Reihe somatischer Ursachen für Insomnie und Schlafstörungen, die keineswegs als Raritäten einzustufen sind.
Das Restless-Legs-Syndrom beispielsweise tritt bei bis zu einem Drittel aller Schwangeren auf und ist mit schwangerschaftsbedingtem Eisenmangel und niedrigen Ferritinwerten assoziiert. Eine laborchemische Abklärung kann in diesen Fällen sehr aufschlussreich sein – niedrige Ferritinwerte sind ein häufiger Befund, den ich immer wieder detektiere.
Auch die obstruktive Schlafapnoe ist in der Schwangerschaft häufiger, mit einer Prävalenz von etwa 10 % bis 25 %. Weitere potenzielle Ursachen für Schlafstörungen – darunter Hyperemesis gravidarum, gastroösophageale Refluxkrankheit, häufiger Harndrang und allgemeines körperliches Unwohlbefinden – können sich derart häufen, dass im dritten Trimenon nahezu 100 % der Frauen mindestens ein nächtliches Erwachen pro Nacht berichten.
In der Regel ergibt sich in meiner klinischen Praxis nach einer eigenständigen Diagnostik und somatischen Abklärung bereits eine andere Medikamentenklasse als zielführendere Therapieoption – sofern eine medikamentöse Behandlung überhaupt indiziert ist. Das macht es leider schwierig, klare und leicht umsetzbare Handlungsempfehlungen für Schlafstörungen in der Schwangerschaft zu formulieren. Letztendlich sind immer die individuellen Gegebenheiten des Einzelfalls entscheidend.
Szenario 3 – Bereits exponiert: Beruhigen und Weiterführung abwägen
Wenn eine Patientin besorgt in die Konsultation kommt, weil sie bereits schwanger war oder die Schwangerschaft eingetreten ist, während sie dieses Medikament einnahm, kann ich ihr auf Basis dieser Studie versichern, dass die Exposition nicht mit einem erhöhten Gesamtrisiko für kongenitale Fehlbildungen assoziiert ist.
Ob ich die weitere Einnahme eines Z-Drugs während der Schwangerschaft befürworten würde – insbesondere bei klinischer Stabilität der Patientin – hängt von einer Vielzahl fallspezifischer Faktoren ab. Auch wenn eine Langzeitanwendung bei Insomnie oder anderen psychischen Erkrankungen nicht evidenzbasiert ist, kommt sie in der Praxis offensichtlich häufig genug vor, dass die Studienautoren ausreichend statistische Power für Sensitivitätsanalysen zu diesen Fällen hatten. Wann immer möglich, würde ich auf eine Dosisreduktion und schrittweise Ausschleichung hinwirken.
Allerdings kann eine physische Abhängigkeit bereits nach wenigen Wochen kontinuierlicher täglicher Einnahme entstehen. Damit befinden sich Ärztin bzw. Arzt und Patientin in einer komplexen Situation, da Entzugssymptome ihrerseits Risiken für den Fetus bergen können und damit unter Umständen die Insomnie sowie neue, möglicherweise wenig wirksame Medikamentenversuche als zusätzliche Expositionen hinzukämen.
Einige Alternativen, zu denen Patientinnen möglicherweise greifen würden, verfügen über noch weniger Daten als Z-Drugs. Es mag überraschen, wie wenig über Melatonin in der Schwangerschaft bekannt ist. Letztendlich erfordert jede Entscheidung eine individuelle Risiko-Risiko-Abwägung, und nach einem informierten Gespräch haben Patientinnen häufig eine klare Präferenz.
Mit diesen neuen, weitgehend beruhigenden Daten erscheint es mir etwas leichter zu rechtfertigen, die Fortführung eines Regimes zu priorisieren, das die Patientin stabil gehalten hat – auch wenn es aus von der Schwangerschaft unabhängigen Gründen langfristig nicht ideal ist.
Fazit
Das zentrale Fazit dieser Studie ist aus meiner Sicht: Wenn eine Patientin besorgt ist, weil sie unter Z-Drug-Einnahme konzipiert hat, kann ihr mitgeteilt werden, dass die vorhandenen Daten weitgehend beruhigend sind und kein erhöhtes Gesamtrisiko für kongenitale Fehlbildungen erwarten lassen. Angesichts des fortbestehenden potenziellen Risikos für Neuralrohrdefekte empfehle ich die Einnahme eines Pränatalvitaminpräparats mit Folsäure – eine Maßnahme, die hoffentlich ohnehin bereits erfolgt.
Bei allen Patientinnen würde ich die Vorgeschichte der psychiatrischen und somatischen Erkrankungen besprechen, die zur Verordnung eines Z-Drugs geführt hat, um besser einschätzen zu können, ob ein Ausschleichversuch sinnvoll wäre – insbesondere im präkonzeptionellen Kontext.
Abstract
Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.
Z-Drug Use in the First Trimester of Pregnancy and Risk of Congenital Malformations
Kelly Fung, MS; Loreen Straub, MD, MS; Brian T. Bateman, MD, MS & et al
Importance
Sleep disturbances are common in pregnancy and often treated with nonbenzodiazepine sedative hypnotics (Z-drugs). However, there is limited evidence on the fetal safety of Z-drugs.
Objective
To evaluate whether Z-drug exposure in the first trimester of pregnancy is associated with an increased risk of congenital malformations.
Design, Setting, and Participants
This US population-based cohort study evaluated health care utilization data from publicly insured beneficiaries in the Medicaid database (2000-2018) and commercially insured beneficiaries in the Merative MarketScan database (2003-2020). Participants were pregnant individuals and their liveborn infants, with maternal enrollment from 90 days before pregnancy to 30 days after delivery and infant enrollment for 90 days after birth unless death occurred sooner. Data analysis was performed from November 2023 to April 2025.
Exposure
At least 1 dispensing of Z-drugs (zaleplon, eszopiclone, or zolpidem) in the first trimester of pregnancy compared with no dispensing.
Main Outcomes and Measures
Major congenital malformations were identified using linked maternal and infant claims. The risks of any major congenital malformation, organ-specific malformations, and individual malformations in pregnancies with Z-drug exposure in the first trimester were compared with the risks in unexposed pregnancies. Relative risks (RRs) and 95% CIs were estimated. Propensity score fine stratification weights were used to control for confounders.
Results
A total of 4 281 579 pregnancies were identified (mean [SD] maternal age at delivery, 25.2 [6.0] years in Medicaid and 31.6 [4.6] years in MarketScan). First-trimester Z-drug exposure was identified in 11 652 (0.5%) of 2 506 106 pregnancies in Medicaid and 10 862 (0.6%) of 1 775 473 pregnancies in MarketScan; 92.1% of exposed pregnancies had zolpidem exposure. The adjusted pooled RR for malformations overall was 1.01 (95% CI, 0.95-1.08). While adjusted pooled RRs were increased for abdominal wall defects (1.46; 95% CI, 0.89-2.38), tetralogy of Fallot (1.45; 95% CI, 0.86-2.46), and neural tube defects (1.62; 95% CI, 0.96-2.74), these associations were imprecisely estimated, driven by the Medicaid cohort and not replicated in the MarketScan cohort. Results were consistent across multiple sensitivity analyses.
Conclusions and Relevance
These findings suggest that Z-drug exposure in the first trimester of pregnancy is not associated with a meaningful elevation in the risk of congenital malformations overall, nor was there a consistent signal observed for organ-specific or uncommon, individual malformations examined.
Referenz
Fung, K.; Straub, L.; Bateman, B.; Hernandez-Diaz, S.; Brill, G.; Zhu, Y. et al. (2026). Z-Drug Use in the First Trimester of Pregnancy and Risk of Congenital Malformations. JAMA Psychiatry; 83(2):162.
