Lithium-bedingte Nierenfunktionsverschlechterung: Können SGLT2-Inhibitoren helfen?

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SGLT2-Inhibitoren bei Lithium-induzierter Nierenfunktionsverschlechterung

Das Wesentliche dieses Quick Take: Für Patienten unter Lithiumtherapie, deren Nierenfunktion sich verschlechtert, wird ein neues therapeutisches Instrument untersucht – eines, das es ermöglichen könnte, Lithium fortzuführen, anstatt ein Ausschleichen in Betracht ziehen zu müssen in der Hoffnung, dass ein anderer Stimmungsstabilisator ähnlich wirksam wäre.

Zunächst ein Überblick über das Gesamtbild: Wie hoch ist das Risiko einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung unter Lithium? Und darauf aufbauend lässt sich untersuchen, ob Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i) als neues potenzielles Instrument Lithium-induzierten Nierenschäden vorbeugen könnten.

Das renale Risiko unter Lithium bleibt unklar

Welches Risiko trägt Lithium in Bezug auf die Nierenfunktion? Zu nennen ist zunächst der Diabetes insipidus, der für Patienten belastend ist – mit Polydipsie und Polyurie. Diabetes insipidus per se bedeutet jedoch keine Nierenschädigung. Dennoch erhöht er – ebenso wie erhöhte Lithiumspiegel und Episoden einer Lithiumtoxizität – das Risiko einer chronischen Niereninsuffizienz.

Die langfristige Lithium-assoziierte Niereninsuffizienz beruht auf anderen Mechanismen: fokale interstitielle Fibrose, tubuläre Atrophie, Dilatation des distalen Nephrons und Mikrozystebildung. Wie Lithium genau zu diesen Veränderungen führt, ist bislang nicht vollständig geklärt.

Selbst die Inzidenz der Lithium-induzierten Niereninsuffizienz ist nicht eindeutig belegt. Beispielsweise ergab ein Mayo-Clinic-Review aus dem Jahr 2025 uneinheitliche Ergebnisse: Einige Studien deuten auf eine renale Beeinträchtigung durch Lithium hin, andere zeigen nur minimale Auswirkungen.

Neu für mich war zudem: Wenn die glomeruläre Filtrationsrate – der eGFR im Laborbefund – sinkt, ist nicht einmal sicher, ob ein Ausschleichen von Lithium einen weiteren Abfall verhindern kann. Eine Studie bestätigte diese Strategie, mehrere neuere Untersuchungen hingegen nicht.

Das Dilemma des Lithium-Ausschleichens bei Bipolar-I-Störung

Dennoch erklären aktuelle Expertenempfehlungen – wie etwa Nierenberg et al. im JAMA-Review 2023 – ausdrücklich: „Die Langzeitanwendung von Lithium beeinträchtigt die Nierenfunktion und senkt die glomeruläre Filtrationsrate.“

Wer also Patienten mit Bipolar-I-Störung behandelt, wird früher oder später in die folgende Situation geraten: Ein Patient hatte schwere destruktive manische Episoden, bis er Lithium erhielt und anschließend jahrelang episodenfrei blieb – und weist nun eine sinkende glomeruläre Filtrationsrate auf. Bislang mussten Behandler und Patienten gemeinsam entscheiden, wann und ob das Risiko eines Lithium-Ausschleichens eingegangen werden soll, in der Hoffnung, eine gleich wirksame Alternative zu finden. Möglicherweise steht ein Wandel bevor.

Der nephroprotektive Wirkmechanismus der SGLT2i

Hier kommen die SGLT2i ins Spiel: Diese Substanzen wirken auf einen renalen Transporter (den Natrium-Glukose-Cotransporter), der für die Rückresorption von Glukose aus dem proximalen Tubulus ins Blut verantwortlich ist. Die Hemmung dieses Transporters bewirkt eine vermehrte Glukoseausscheidung über den Urin.

SGLT2i – Canagliflozin und vier weitere -flozin-Analoga – wurden somit ursprünglich zur Behandlung des Diabetes mellitus entwickelt. Über einen faszinierenden, aber komplexen Mechanismus schützen SGLT2i die Niere zudem vor arteriolärer Hypertension, die zu Glomeruluskschädigung und schließlich zur Niereninsuffizienz führt.

Zusammengefasst: SGLT2i schützen die Niere vor arteriolärer Hypertension – dem Mechanismus, über den Diabetes mellitus letztlich zur Niereninsuffizienz führt. Möglicherweise bieten SGLT2i daher auch Schutz vor Lithium-induziertem Nierenschaden.

SGLT2i halbierten das Dialyserisiko bei bipolaren Patienten

Ein Forschungsteam der Mayo Clinic untersuchte diesen Ansatz und stellte fest, dass Patienten mit bipolarer Störung und leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, die einen SGLT2i einnahmen, nur halb so häufig dialysepflichtig wurden wie jene ohne SGLT2i-Therapie.

Das ist der Hauptbefund dieses ersten der beiden hier besprochenen Quick Takes: Patienten mit bipolarer Störung und leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, die einen SGLT2i erhielten, wurden nur halb so häufig dialysepflichtig.

eGFR-Verbesserung nach Hinzunahme eines SGLT2i

Aufbauend auf diesem Befund untersuchte das Team – wie in der zweiten hier besprochenen Publikation unter der Leitung von Mete Ercis dargestellt – Patienten, die jemals Lithium erhalten hatten und zusätzlich mit einem SGLT2i behandelt worden waren. Die Mayo-Clinic-Daten umfassten 56 solcher Patienten. Es wurde analysiert, ob sich der eGFR nach Beginn der SGLT2i-Therapie verbesserte oder zumindest weniger stark abfiel.

Das Ergebnis: Bei Patienten, die zuvor Lithium erhalten hatten und dann einen SGLT2i begannen, sistierte der eGFR-Abfall – er stieg sogar an.

Ein Vorbehalt ist jedoch angebracht: Bei ausschließlicher Betrachtung der Patienten, die zum Zeitpunkt der SGLT2i-Einleitung noch unter Lithiumtherapie standen, verlangsamte sich der eGFR-Abfall zwar, jedoch nicht in statistisch signifikantem Ausmaß. Diese Subgruppe umfasste allerdings nur 22 Patienten, sodass es sich lediglich um eine vorläufige Einschätzung des Potenzials von SGLT2i handelt.

Das Risikoprofil der SGLT2i ist begrenzt und beherrschbar

Bei der Überlegung, SGLT2i zur Reduktion des Niereninsuffizienzrisikos einzusetzen, müssen selbstverständlich auch deren eigene Risiken berücksichtigt werden. Diabetische Ketoazidose ist beschrieben, tritt jedoch bei Nicht-Diabetikern selten auf.

Hypoglykämie? Nein – denn interessanterweise wird der SGLT2-Rezeptor bei niedrigen Glukosespiegeln herunterreguliert.

Die häufigste Nebenwirkung ist tatsächlich die genitale Pilzinfektion, mit einer Inzidenz von etwa 10 % bei Frauen und 2–3 % bei Männern. Darüber hinaus sind keine häufigen schwerwiegenden Nebenwirkungen bekannt.

SGLT2i waren lange Zeit sehr kostspielig; in den USA sind die Kosten inzwischen jedoch auf durchschnittlich ca. 50 USD pro Monat an Eigenkosten gesunken.

Ausblick und Lithiumorotat

Was folgt daraus? Eine einfache offene Studie zur Hinzunahme von SGLT2i bei Patienten unter Lithiumtherapie mit sinkender Nierenfunktion wäre wünschenswert.

Inzwischen gilt: Früher haben wir routinemäßig darüber nachgedacht, wann Lithium ausgeschlichen werden sollte, wenn die Nierenfunktion eines Patienten abnahm. Warum warten, bis eine manifeste Niereninsuffizienz vorliegt? Ich plädierte seinerzeit für einen frühzeitigen Wechsel. Neuere Daten – zumindest ein Teil davon – legen jedoch nahe, dass Lithium auch nach Absetzen zur Niereninsuffizienz führen kann.

Vielleicht werden uns die SGLT2i und unsere Patienten aus diesem Dilemma befreien. Und während wir auf weitere Daten zum Nutzen-Risiko-Verhältnis warten, sei noch ein weiterer Gedanke erlaubt: Was ist mit Lithiumorotat? Die meisten Daten deuten darauf hin, dass es in therapeutischen Konzentrationen eine geringere renale Toxizität aufweist als Lithiumcarbonat – oder zumindest keine höhere, wie früher vermutet. Auch hier könnte sich also eine neue Perspektive eröffnen.

Literatur

Singh, B., Gonzalez Suarez, M. L., Baweja, R., Abulseoud, O. A., Saunders, E. F., Frye, M. A., & Baweja, R. (2026). Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors lower risk of kidney replacement therapy and mortality in bipolar disorder with chronic kidney disease. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 16, 20451253261423437.

Ercis, M., Tarikogullari, I., Pazdernik, V. K., Gonzalez Suarez, M. L., Baweja, R., Miola, A., … & Singh, B. (2026). SGLT2 Inhibitors Associated With Improved Kidney Function in Lithium‐Treated Patients With Mood Disorders: A Real‐World Historical Cohort Study. Bipolar disorders, 28(2), e70094.

Ercis, M., Suarez, M. L. G., & Singh, B. (2025, January). Lithium and Kidney Disease. In Mayo Clinic Proceedings (Vol. 100, No. 1, pp. 19-25). Elsevier.

Schoretsanitis, G., De Filippis, R., Brady, B. M., Homan, P., Suppes, T., & Kane, J. M. (2022). Prevalence of impaired kidney function in patients with long‐term lithium treatment: a systematic review and meta‐analysis. Bipolar disorders, 24(3), 264-274.

Van Alphen, A. M., Bosch, T. M., Kupka, R. W., & Hoekstra, R. (2021). Chronic kidney disease in lithium-treated patients, incidence and rate of decline. International journal of bipolar disorders, 9(1), 1.

Nierenberg, A. A., Agustini, B., Köhler-Forsberg, O., Cusin, C., Katz, D., Sylvia, L. G., … & Berk, M. (2023). Diagnosis and treatment of bipolar disorder: a review. Jama, 330(14), 1370-1380.

van der Aa, M. J., Zittema, D., Doornebal, J., Hartong, E. G. T. M., Bisseling, E. M., Dammers, J., Klumpers, U. M. H., Kerckhoffs, A. P. M., Kupka, R. W., & Nijenhuis, T. (2026). A Significant Decline of Glomerular Filtration Rate in the Majority of Long-Term Lithium Users: Results of a Dutch Prospective 10-Year Cohort Study. Bipolar disorders, 28(2), e70082. https://doi.org/10.1111/bdi.70082

Brown, E., Heerspink, H. J. L., Cuthbertson, D. J., & Wilding, J. P. H. (2021). SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists: established and emerging indications. Lancet (London, England), 398(10296), 262–276. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00536-5

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

SGLT2 Inhibitors Associated With Improved Kidney Function in Lithium-Treated Patients With Mood Disorders: A Real-World Historical Cohort Study

Mete Ercis, Idil Tarikogullari, Vanessa K. Pazdernik, Maria L. Gonzalez Suarez, Raman Baweja, Alessandro Miola, Osama A. Abulseoud, Jonathan G. Leung, Susan L. McElroy, Alfredo B. Cuellar-Barboza, Michael J. Gitlin, Aysegul Ozerdem, Mark A. Frye, Balwinder Singh

Introduction

Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i), initially developed for type 2 diabetes, have shown promise in improving renal outcomes in patients with and without diabetes. However, their effect on lithium-associated kidney dysfunction remains unknown.

Methods

This historical cohort study included patients from Mayo Clinic (2001-2023) with mood disorders who received lithium for ≥ 6 months and later used SGLT2i for ≥ 1 month. Data on SGLT2i use and lithium treatment were extracted from electronic health records. Serum creatinine values were used to calculate estimated glomerular filtration rate (eGFR) trajectories. Linear mixed-effects models with piecewise linear splines were used to estimate eGFR slopes before and after SGLT2i initiation, adjusted for age and sex.

Results

Fifty-six patients (mean age 57.4 years, 46.4% female), predominantly with bipolar disorder (87.5%), were included. The mean eGFR, measured nearest to SGLT2i initiation, was 77.9 ± 26.0 mL/min/1.73 m 2 , and the mean duration of SGLT2i use was 19.5 ± 17.8 months. Before SGLT2i initiation, eGFR declined at a rate of -1.43 mL/min/1.73 m 2 per year (p < 0.001). After initiation, eGFR increased by 0.69 mL/min/1.73 m 2 per year, reflecting a + 2.13 change (p = 0.025). Sensitivity analyses, including only patients on lithium at SGLT2i initiation (n = 22) or who had > 1 year of SGLT2i use (n = 29) showed similar, though non-significant, changes in slopes.

Conclusion

SGLT2i treatment was associated with a significant improvement in eGFR trajectory in patients with mood disorders who received long-term lithium therapy. These findings suggest a potential role for SGLT2is in mitigating lithium-associated kidney dysfunction and highlight the need for randomized controlled trials in this population.