03. Pramipexol bei anhedonischer Depression: Lohnen sich die Risiken?

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Pramipexol bei anhedonischer Depression

Anhedonie, die Unfähigkeit, Freude zu empfinden. Ein Leben ohne Freude erscheint als ein lohnendes klinisches Ziel. Unter den Residualsymptomen einer behandelten Depression ist Anhedonie besonders beeinträchtigend, mit funktioneller Einschränkung und erhöhtem Suizidrisiko.

Sehen wir uns eine randomisierte Studie an Patienten mit ausgeprägter Anhedonie an, in der Pramipexol Placebo überlegen war, mit einer beachtlichen Effektstärke von 0,6. Diese Studie ist ein gutes Beispiel dafür, dass ein genauerer Blick auf die Details zu einer anderen Schlussfolgerung führen kann, als wenn man sich nur das Abstract ansieht oder das Ein-Satz-Ergebnis hört.

Also die üblichen Fragen: Wer waren die Teilnehmer, und ähnelten sie Ihren Patienten, bei denen Sie Pramipexol in Erwägung ziehen würden? Wie wurde die Anhedonie gemessen, und war das Ausmaß der Verbesserung klinisch und nicht nur statistisch relevant?

Und schließlich: Welche potenziellen Nebenwirkungen und Risiken stehen dem scheinbaren Nutzen gegenüber? Legen wir los, und halten Sie sich fest. Ich denke, die Details lohnen sich.

Eine therapieresistente schwedische Stichprobe

Zunächst zu den Teilnehmern dieser schwedischen Studie. Von den 82 Patienten hatten etwa 60 % die Diagnose einer Major Depression und 40 % eine Dysthymie. Die Studie war offen für Patienten mit bipolarer Störung, doch nur zwei hatten diese Diagnose, obwohl 12 % einen Stimmungsstabilisator einnahmen.

Das könnte die verbreitete Zurückhaltung widerspiegeln, ein bipolares Label zu vergeben, auch wenn es nicht per se die Diagnose betrifft, zumal Anhedonie als weicher bipolarer Marker gilt. Zum weiteren Vergleich mit Ihren Patienten: 100 % nahmen ein Antidepressivum ein, manche sogar mehr als eines. Es handelt sich hier also um eine Studie zur Antidepressivum-Augmentation, wofür es heutzutage zahlreiche Kandidaten gibt.

Vergessen Sie nicht das bescheidene, niedrig dosierte Lithium und die Überprüfung der Schilddrüsenfunktion. Und vielleicht sogar Fischöl, wenn Sie Zeit gewinnen möchten, um mit Verhaltensaktivierung oder einer anderen Kurzzeitpsychotherapie zu beginnen. Für manche Patienten ist es ein ausgezeichnetes Placebo, und es hat in klinischen Studien genug Wirksamkeit gezeigt, um ethisch vertretbar vorgeschlagen zu werden.

Zurück nach Schweden. Die Patienten in dieser Studie würden im Allgemeinen als therapieresistent gelten, mit im Schnitt vier vorangegangenen Pharmakotherapien und, interessanterweise, weniger als 5 %, die irgendeine Form von Psychotherapie erhielten. Zudem hatten 10 % eine Elektrokrampftherapie erhalten und 10 % einen früheren Suizidversuch unternommen.

Keine leichte Gruppe, um eine Verbesserung zu sehen, und wahrscheinlich auch weniger anfällig für große Placebo-Effekte. Schauen wir weiter.

Messung der Anhedonie mit der SHAPS

Das primäre Zielkriterium war die Veränderung des Scores auf der Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS). Diese Skala umfasst 14 Items, wie zum Beispiel:

• Ich würde das Lesen eines Buches genießen
• Ich würde eine schöne Landschaft oder Aussicht genießen
• Ich würde Freude daran empfinden, anderen zu helfen

Und so weiter. Diese Items werden auf einer Skala von 1 bis 4 bewertet, wobei 4 «stimme überhaupt nicht zu» bedeutet. Hohe Werte sind also schlecht, und sinkende Werte sind gut.

Ein Vorteil von vier Punkten gegenüber Placebo

Während der Studie sanken die SHAPS-Werte in der Pramipexol-Gruppe von 41 auf 35, ein Rückgang um 6 Punkte, während die Placebogruppe von 39 auf 37 sank, ein Rückgang um 2 Punkte. Das ergibt einen Unterschied von 4 Punkten auf einer Skala von 14 bis 56 — groß genug für eine Effektstärke von 0,6.

Zur Erinnerung: Bei Effektstärken gilt 1,0 als groß, 0,5 als mittel und 0,3 im Allgemeinen als klein, aber wahrscheinlich noch klinisch spürbar.

Wie sieht eine klinisch spürbare Veränderung auf der SHAPS aus? Es gibt für diese Skala keine allgemein anerkannte minimale klinisch relevante Differenz, also müssen wir selbst nachdenken. Ein Rückgang um 6 Punkte bedeutet, dass die Pramipexol-Gruppe im Durchschnitt bei 6 der 14 Items eine 3 statt einer 4 angab, oder bei 3 der Items eine 2 statt einer 4.

Dies ist für mich eine neue Skala, aber auf den ersten Blick klingt das nicht nach besonders viel. Vielleicht lohnt es sich dennoch, wenn die Risiken und Nebenwirkungen nicht allzu gravierend sind. Schauen wir weiter.

Hohe Dosierungen führten zu hohen Nebenwirkungsraten

Die mittlere Dosis von Pramipexol in dieser Studie betrug 3,5 mg. Das ist viel. Sie liegt am oberen Ende des Dosisbereichs zur Behandlung des Morbus Parkinson, wo der Dosisbereich 1,5 bis 4,5 mg beträgt — ein Bereich, der buchstäblich zehnmal höher liegt als der Dosisbereich zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms.

Da die meisten Nebenwirkungen von Pramipexol dosisabhängig sind, überrascht es nicht, dass es zahlreiche Probleme gab:

• Schlafstörungen, worunter sowohl Tagesmüdigkeit als auch nächtliche Schlaflosigkeit fallen: 72 % in der Pramipexol-Gruppe gegenüber 33 % unter Placebo
• Übelkeit: 60 % gegenüber 14 %
• Schwindel: 32 % gegenüber 5 %

Hinzu kommen die Warnhinweise der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) auf dem Beipackzettel:

• Risiko eines plötzlichen Einschlafens, auch beim Autofahren
• Impulsivität, wie pathologisches Spielverhalten, Hypersexualität, Kaufzwang und Essattacken
• Ein Dopaminagonisten-Entzugssyndrom mit Apathie, Angst, Depression, Erschöpfung, Schlaflosigkeit und Schmerzen bei Absetzen oder Dosisreduktion, das laut FDA-Beipackzettel schwerwiegend sein kann

Wenn ich mir einen Kommentar erlauben darf: niedrig dosiertes Lithium, jemand?

Fairerweise sollte ich erwähnen, dass eine offene Nachbeobachtung angeboten wurde und 54 der 82 Patienten daran teilnahmen. Das schließt jedoch auch Patienten ein, die von Placebo wechselten, in der Hoffnung auf einen Nutzen. Und bedenken Sie: Anders als bei der gesamten Gruppe Ihrer Patienten, die möglicherweise eine Augmentationsstrategie rechtfertigen würde, wurden diese Patienten gerade wegen ihrer hohen Anhedonie-Werte ausgewählt.

Ist also bei einem Patienten mit erheblichem Verlust der Fähigkeit, Freude zu empfinden, eine mögliche Verbesserung — wenn auch wahrscheinlich gering — die Risiken und wahrscheinlichen Nebenwirkungen wert? Ihre Entscheidung, gemeinsam mit Ihrem Patienten.

Antidepressivum-induzierte emotionale Abstumpfung bedenken

Bevor wir zum Schluss kommen, eine naheliegende Frage: Könnte die Anhedonie Ihres Patienten eine emotionale Abstumpfung durch das bereits eingenommene Antidepressivum sein?

Die Häufigkeit dieses Phänomens wird noch diskutiert und reicht in aktuellen Übersichtsarbeiten von 5 % bis 50 %, oder sogar höher speziell für Serotonin-Wiederaufnahmehemmer.

Insgesamt scheint jedoch kaum noch Zweifel daran zu bestehen, dass es sich hierbei um ein reales Problem handelt. Und die Implikationen für die Behandlung, falls die Anhedonie zumindest teilweise iatrogen bedingt sein könnte, liegen auf der Hand.

Anhedonie könnte ein Trait sein, kein Zustand

Und schließlich noch ein Vorbehalt. Während die diagnostischen Kriterien nahelegen, dass Anhedonie ein Symptom ist, gibt es Hinweise darauf, dass sie eher dem Patienten als der Depression zugehört — ein Trait sozusagen, kein Zustand. In anderen Studien wurde beobachtet, dass Anhedonie nach Remission der Depression oft fortbesteht.

Bei solchen Patienten zeigen funktionelle Bildgebungsstudien eine verminderte Aktivierung belohnungsbezogener Schaltkreise, einschließlich des ventralen Striatums. Deshalb unterzogen sich zustimmende Patienten einer Untergruppe dieser schwedischen Studie funktionellen Magnetresonanztomographie(fMRT)-Untersuchungen, die eine erhaltene belohnungsbezogene Aktivität in der Pramipexol-Gruppe zeigten, verglichen mit einer verminderten Aktivität des ventralen Striatums in der Placebogruppe.

Doch wenn diese verminderte Aktivität ein Trait ist und kein depressionsbedingter Zustand, dann bewegen wir uns hier in den Bereich, die Persönlichkeit eines Patienten zu verändern, nicht nur dessen Depression zu behandeln. Das ist natürlich kein unbekanntes Terrain, doch wir sollten uns bewusst sein, was wir hier anbieten und zu erreichen versuchen.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Efficacy and target engagement of dopamine agonist pramipexole for anhedonic depression: a randomized placebo-controlled trial

Filip Ventorp; Marie Asp; Sofia Olsson, et al

Anhedonia is a core and disabling symptom of mood disorders with limited treatment options. We evaluated the efficacy and safety of the dopamine agonist pramipexole in patients with mood disorders characterized by clinically significant anhedonia. In this single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, adults with major depressive disorder, dysthymia or bipolar depression and elevated Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) scores were assigned (1:1) to flexible dose, once-daily oral pramipexole as add-on treatment or placebo for 9 weeks. The primary outcome was change in SHAPS score from baseline to week 9. Analyses were conducted in the modified intention-to-treat population. Eighty-five participants were randomized, and 82 were included in the analysis. The primary outcome was met: pramipexole was associated with a greater reduction in SHAPS scores compared to placebo (mean difference: -4.04, 95% confidence interval: -6.89 to -1.18, P = 0.006, Hedges‘ g = 0.62). Exploratory analyses indicated that pramipexole was associated with increased light physical activity and relative preservation of reward-related ventral striatal activation. Improvements in anhedonia were sustained during a 6-month open-label extension. Pramipexole was generally well tolerated compared to placebo. Pramipexole significantly improved anhedonia and showed a favorable safety profile, supporting its potential as an augmentation strategy in mood disorders. ClinicalTrials.gov identifiers: NCT05355337 and NCT05825235 .

Referenz

Ventorp, F.; Asp, M.; Olsson, S.; Lindahl, J.; Möller, S.; Svensson, M. et al. (2026). Efficacy and target engagement of dopamine agonist pramipexole for anhedonic depression: a randomized placebo-controlled trial. Nat Med; 32(7):2570-2578.