01. Neue Leitlinien zur ANC-Überwachung unter Clozapin

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Aktualisierung der Clozapin-Überwachungsleitlinien

Im Folgenden wird ein bedeutendes internationales Positionspapier erörtert, das kürzlich in Lancet Psychiatry erschienen ist. Dieses von Dan Siskind von der University of Queensland geleitete Papier hat weitreichende Implikationen für Kliniker, die Clozapin verordnen, sowie für Versorgungssysteme, die clozapinbehandelte Patienten betreuen.

Der Titel des Papiers lautet: „Absolute Neutrophil Count and Adverse Drug Reaction Monitoring During Clozapine Treatment: Consensus Guidelines from a Global Delphi Panel.“ An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass der Autor selbst Mitglied dieses globalen Delphi-Expertengremiums war. Die Leitlinien sind für unser Fachgebiet nicht nur von großer Bedeutung, sondern auch von hoher Aktualität.

Geschichte der Clozapin-Überwachung

Zum besseren Verständnis ist zunächst etwas Hintergrundwissen erforderlich. Clozapin ist zwar ein wirksames Antipsychotikum, jedoch aufgrund zahlreicher medizinischer Nebenwirkungen in der Anwendung anspruchsvoll – darunter das im Vergleich zu anderen Antipsychotika erhöhte Risiko einer Agranulozytose. In den USA veranlasste dies die Food and Drug Administration (FDA), in den 1990er Jahren ein Register sowie obligatorische Blutuntersuchungen während der Clozapin-Behandlung einzuführen, um eine sichere Verordnung zu gewährleisten.

Das Register ermöglichte die frühzeitige Erkennung einer Agranulozytose und erlaubte so die prompte Beendigung der Clozapin-Therapie sowie die Einleitung supportiver Maßnahmen. Dieses Vorgehen hat zweifellos Leben gerettet.

Jahrzehntelange klinische Erfahrung und Forschung haben jedoch gezeigt, dass das Agranulozytose-Risiko unter Clozapin nicht konstant ist. Es ist in den ersten sechs Behandlungsmonaten am höchsten, um danach deutlich abzunehmen – ohne jedoch jemals auf null zu sinken.

Kliniker, Patienten und Angehörige haben den Nutzen einer lebenslangen Überwachung zunehmend hinterfragt, insbesondere angesichts der damit verbundenen Nachteile wie Adhärenzprobleme, Behandlungsunterbrechungen bei versäumten Blutentnahmen und der damit einhergehenden Verzögerung der Medikamentenversorgung.

Aufhebung der REMS-Pflicht durch die FDA

Am 13. Juni 2025 hob die FDA nach jahrelangen Bemühungen der Fachgemeinschaft die REMS-Pflicht (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) für Clozapin ersatzlos auf. Damit wurde die Verantwortung für das Monitoring von Clozapin-Nebenwirkungen – einschließlich schwerer Granulozytopenie – an die behandelnden Kliniker zurückgegeben.

Obwohl diese Entwicklung grundsätzlich zu begrüßen ist, bestehen erhebliche Unsicherheiten hinsichtlich des weiteren Vorgehens, zumal der Clozapin-Beipackzettel nicht angepasst wurde. Dieser empfiehlt weiterhin:

• Wöchentliche ANC-Kontrollen über sechs Monate
• Zweiwöchentliche ANC-Kontrollen über weitere sechs Monate
• Monatliche ANC-Kontrollen danach (potenziell lebenslang)

Empfehlungen der globalen Delphi-Leitlinien zur Überwachung

Die globalen Delphi-Leitlinien begegnen dieser Unsicherheit mit folgenden Empfehlungen:

• Engmaschige wöchentliche ANC-Kontrollen über 18 Wochen
• Monatliche Kontrollen bis zum Ende des zweiten Behandlungsjahres
• Nach zwei Jahren ohne Auffälligkeiten: Besprechung mit dem Patienten über eine mögliche Beendigung des ANC-Monitorings. Bei Patienten, die sich eine engmaschigere Überwachung wünschen, kann selbstverständlich ein monatliches Monitoring fortgeführt werden.

Diese Empfehlungen tragen dem nach der initialen Behandlungsphase reduzierten Granulozytopenierisiko Rechnung, ohne die gebotene Vigilanz aufzugeben.

Klinische Implikationen

Im Rahmen unseres Psychoseprogramms aktualisieren wir unsere Clozapin-Leitlinien entsprechend diesen globalen Delphi-Empfehlungen. Viele andere Versorgungssysteme befinden sich voraussichtlich in einem ähnlichen Diskussionsprozess.

Diese maßgeblichen Leitlinien eines internationalen Expertenkonsensus können Klinikern, die bei einer Abweichung vom Beipackzettel medikolegale Bedenken haben, als Orientierung dienen. Eine sorgfältige Dokumentation bleibt dennoch unerlässlich:

• Begründung der Abweichung vom Beipackzettel
• Dokumentation der Risiko-Nutzen-Abwägung im Gespräch mit Patient und Angehörigen
• Aufklärung über Symptome einer Agranulozytose und das empfohlene Vorgehen bei deren Auftreten
• Erwägung jährlicher Laborkontrollen einschließlich eines Blutbilds (CBC)

Internationale Perspektive

Für das internationale Fachpublikum sei angemerkt, dass andere Länder die Neutropeniepüberwachung unter Clozapin unterschiedlich gehandhabt haben. Dies hat zu einer erheblichen, nicht evidenzbasierten Praxisvariabilität zwischen den Ländern geführt.

Andere Arbeitsgruppen, wie etwa die Europäische Clozapin-Arbeitsgruppe, weichen in ihren Empfehlungen teilweise ab. Es empfiehlt sich daher, die verschiedenen Leitlinien zu vergleichen, bevor das eigene Vorgehen festgelegt wird.

Implementierung eines sicheren und pragmatischen Monitorings

Fazit: Auch wenn die Verordnung von Clozapin in den USA durch den Wegfall des administrativen Aufwands des Registers erleichtert wurde, müssen Kliniker individuell abwägen, was dies konkret für ihre Patienten bedeutet. Die Implementierung der globalen Delphi-Konsensus-Leitlinien stellt einen pragmatischen und sicheren Ansatz für die Clozapin-Verordnung dar. Dan Siskinds Engagement bei der Zusammenstellung dieses Expertengremiums verdient ausdrückliche Anerkennung.

Wer Clozapin verordnet, sollte die vollständige Leitlinie konsultieren.

Zusammenfassung der Leitlinienempfehlungen:

• Wöchentliche ANC-Kontrollen über 18 Wochen
• Anschließend monatliche Kontrollen bis zum Ende des zweiten Behandlungsjahres
• Nach zwei Jahren: Erwägung einer Beendigung des Routine-ANC-Monitorings nach eingehender Risiko-Nutzen-Diskussion mit Patient und Angehörigen

Als Kliniker tragen wir die Verantwortung, uns über diese Aktualisierungen zu informieren und sie mit der gebotenen Sorgfalt in unserer täglichen Praxis umzusetzen.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Absolute neutrophil count and adverse drug reaction monitoring during clozapine treatment: consensus guidelines from a global Delphi panel

Prof Dan Siskind, PhD Korinne Northwood, PhD, Toby Pillinger, PhD, Sherry Chan, PhD, Prof Christoph Correll, MD, Prof Robert O Cotes, MD, et.al

Despite its superior effectiveness for treatment-resistant schizophrenia, clozapine has a high burden of adverse drug reactions (ADRs), which require monitoring and treatment. This global Delphi study has established consensus guidelines for absolute neutrophil count (ANC) thresholds for consideration of clozapine cessation and provided monitoring protocols for ADR management. Recommendations include lowering ANC thresholds for consideration of clozapine cessation to 1·0 × 10 9 cells per L (0·5 × 10 9 cells per L for Duffy antigen receptor for chemokines-null individuals) and discontinuing routine ANC monitoring after 2 years. Comprehensive ADR monitoring, with ANC monitoring in the first 2 years, then every 3 months after discontinuing routine ANC monitoring, should address the metabolic syndrome, constipation, gastro-oesophageal reflux, sialorrhea, nocturnal enuresis, tachycardia, sleep apnoea, sedation, and other ADRs. Consumer representatives underscored the need for shared decision-making, streamlined monitoring, and accessible patient education. Although barriers persist, these findings support updating global policies to reduce burden on patients, enhance adherence, and optimise clinical outcomes. Incorporating evidence-based guidelines into practice could transform clozapine care, balancing safety with practicality to improve the lives of those with treatment-resistant schizophrenia.

Referenz

Siskind, D.; Northwood, K.; Pillinger, T.; Chan, S.; Correll, C.; Cotes, R. et al. (2026). Absolute neutrophil count and adverse drug reaction monitoring during clozapine treatment: consensus guidelines from a global Delphi panel. The Lancet Psychiatry; 13(1):77-86.