02. Ist die Gewichtszunahme unter Valproat dosisabhängig?

Textversion

Valproat-Dosis und Gewichtszunahme

Viele Nebenwirkungen von Valproat – darunter Thrombozytopenie, erhöhte Leberenzyme, erhöhtes Serumammoniak und Alopezie – sind nicht als dosisabhängig einzustufen.

Gewichtszunahme ist ebenfalls eine häufige Nebenwirkung von Valproat. Doch ist auch das Ausmaß der Gewichtszunahme dosisabhängig?

Könnte eine niedrigere Valproat-Dosis die Gewichtszunahme sowie weitere metabolische Risikofaktoren reduzieren?

Neue Studie liefert Erkenntnisse

Erfreulicherweise wurde kürzlich eine neue Studie im Journal of Clinical Psychiatry veröffentlicht, die diese Frage adressiert. Das Studienkollektiv umfasste 215 Patienten, die neu auf Valproat eingestellt wurden und über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr nachbeobachtet wurden. Das Kollektiv war gleichmäßig auf Männer und Frauen verteilt – eine bemerkenswerte Verteilung angesichts der klinischen Zurückhaltung aufgrund des erhöhten Risikos kongenitaler Fehlbildungen in der Schwangerschaft.

Streudiagramm zeigt Trends

Ein Mentor riet mir einmal, jeden Datensatz zunächst mit einem einfachen Streudiagramm zu betrachten. Würde man in diesem Fall die Dosis auf der x-Achse und die Gewichtszunahme auf der y-Achse auftragen, ergäbe sich eine scheinbar zufällige Punktwolke, in der jeder Punkt einen der 215 Probanden repräsentiert. Innerhalb dieser rechteckigen Verteilung fänden sich Probanden mit der höchsten Tagesdosis von 2000 mg, die 10 % ihres Körpergewichts verloren, ebenso wie Patienten, die unter den niedrigsten Dosen von 500 mg und weniger eine Gewichtszunahme von 15 % bis 20 % verzeichneten. Die statistisch signifikante positive Korrelation von 0,13 zwischen Gewichtszunahme und Valproat-Dosis ist dabei leicht zu übersehen.

Einflussfaktoren auf die Gewichtszunahme

Um die Ergebnisse für die Patientenberatung verwertbarer zu machen, verwendeten die Autoren ein lineares gemischtes Effektmodell zur Adjustierung für Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index (BMI) zu Studienbeginn, Raucherstatus, Diagnose einer schizoaffektiven Störung sowie Schizophrenie und weitere Begleitmedikationen mit bekanntem gewichtssteigerndem Potenzial, einschließlich Antipsychotika.

Nur drei dieser Faktoren erwiesen sich als signifikant:

• Der BMI zu Studienbeginn korrelierte negativ mit der Gewichtszunahme: Probanden mit niedrigerem Ausgangs-BMI nahmen einen größeren prozentualen Anteil ihres Körpergewichts zu.
• Weibliches Geschlecht war positiv mit der Gewichtszunahme assoziiert.
• Die Komedikation mit anderen Arzneimitteln mit bekanntem gewichtssteigerndem Potenzial war ebenfalls positiv mit der Gewichtszunahme korreliert.

Nach Adjustierung für diese Faktoren stellten die Autoren fest, dass jeder zusätzliche Behandlungsmonat mit Valproat mit einer statistisch signifikanten Gewichtszunahme von 0,16 % des Körpergewichts assoziiert ist – dies entspräche nach einem Jahr einer Gewichtszunahme von knapp 2 %.

Darüber hinaus fanden die Autoren eine signifikante Dosiskorrelation mit einer Gewichtszunahme von 0,5 % pro 500 mg Valproat über den Behandlungsverlauf.

Zusammenfassend lässt sich sagen: Ein Patient, der über ein Jahr lang 1500 mg Valproat einnimmt, kann mit einer Zunahme des Körpergewichts von etwa 3,5 % rechnen.

Für einen typischen 70-kg-Patienten entspricht dies 2,5 kg – oder für amerikanische Leserinnen und Leser etwa 5 lbs bei einem Ausgangsgewicht von 155 lbs.

Niedrigste wirksame Dosis als therapeutisches Ziel

Der primäre klinische Nutzen dieses Befunds liegt in der Schlussfolgerung, dass ein Teil der mit Valproat assoziierten Gewichtszunahme durch Verschreibung der niedrigsten wirksamen Dosis vermieden werden könnte.

Die Autoren nennen eine Initialdosis von 20 mg/kg/Tag für Patienten mit bipolarer Störung – entsprechend 1400 mg Valproat für einen 70-kg-Patienten.

Nach meiner informellen Einschätzung in der klinischen Praxis wird in der Regel mit niedrigeren Tagesdosen begonnen, typischerweise 500 mg, ggf. in geteilten Dosen, mit anschließenden Anpassungen anhand der Valproinsäure-Serumspiegel und des klinischen Ansprechens. Diese Studie unterstreicht den Stellenwert des Prinzips „Start low, go slow“, das es ermöglichen kann, die niedrigste wirksame Dosis zu ermitteln und damit die Gewichtszunahme zu reduzieren.

Frühzeitiges Gewichtsmonitoring unerlässlich

Darüber hinaus stellten die Autoren fest, dass die Gewichtszunahme im ersten Jahr nicht gleichmäßig verteilt war, sondern vorwiegend in den ersten drei Monaten auftrat. Mittels eines Piecewise-Modells ermittelten die Autoren, dass die Gewichtszunahme in den ersten drei Monaten mit 0,56 % des Körpergewichts pro Monat mehr als viermal so hoch war wie im weiteren Verlauf.

Dieser Befund unterstreicht die Notwendigkeit, zu Beginn einer Valproat-Therapie besonderes Augenmerk auf das Körpergewicht zu legen.

Zwischen der Valproat-Dosis und anderen metabolischen Parametern – einschließlich Blutglukose, Lipidwerten und Blutdruck – wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten keine Assoziationen festgestellt. Es stellt sich jedoch die Frage, ob ein Beobachtungszeitraum von sechs Monaten ausreicht, um diese Effekte bei moderater Gewichtszunahme zu detektieren.

Limitationen der Studie

Diese Studie weist einige Limitationen auf: Die Dosierung erfolgte nicht randomisiert, sondern orientierte sich an klinischen Faktoren. Es ist äußerst schwierig, alle möglichen klinischen Einflussvariablen zu kontrollieren, die unabhängig von der Valproat-Dosis zur Gewichtszunahme beitragen könnten.

Fazit

Die wesentliche Schlussfolgerung dieser Studie ist dennoch die Hinweis auf ein geringeres Risiko für Gewichtszunahme und nachfolgende metabolische Risikofaktoren bei niedrigeren Valproat-Dosen.

Dies unterstreicht den Nutzen der Ermittlung der niedrigsten wirksamen Dosis – nicht nur zur Vermeidung von Gewichtszunahme, sondern auch anderer unerwünschter Wirkungen.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients: A 1-Year Prospective Cohort Study

Claire Grosu, PhD; William Hatoum, PharmD; Marianna Piras, PharmD, PhD; Nermine Laaboub, PhD; Setareh Ranjbar, PhD; Franziska Gamma, MD, MSc; Kerstin J. Plessen, PhD; Armin von Gunten, MPhil, MD; Martin Preisig, MD, MPH; Philippe Conus, MD; and Chin B. Eap, PhD

Objective: The aim of this study was to evaluate valproate dose association with weight change, blood glucose, lipid levels, and blood pressure in a psychiatric population. Methods: Data from 215 patients taking valproate for up to 1 year were collected from 2 longitudinal studies that monitored metabolic variables between 2007 and 2022. Linear mixed-effect models and logistic regressions were used to analyze the associations between valproate doses and metabolic outcomes. Results: An increase in valproate dose of 500 mg was associated with a weight change of +0.52% per month over a year ( P < .001). The association between valproate dose and weight change was evident both before and after 3 months of treatment. Weight increase was greater for treatment durations of < 3 months compared to ≥ 3 months (+0.56%, P < .001 and +0.12%, P = .02 per month, respectively). Using piecewise regression, a significant association between dose and weight gain was observed in patients receiving doses equal to or above the median dose (1,300 mg/d), with a +0.50% increase in weight for each dose increment of 500 mg ( P = .004). Among men, each 500 mg dose increment was associated with weight increases of +0.59% per month ( P = .004), whereas a trend was observed for women (+0.40%, P = .09). No associations were found between valproate doses and blood glucose, lipid levels, or blood pressure over a 6-month treatment period. Conclusions: This study provides evidence that valproate dose, mainly for doses at or above 1,300 mg/d, is associated with weight gain in psychiatric patients, suggesting that the lowest effective doses should be prescribed to minimize weight gain.

Referenz

Grosu, C.; Hatoum, W.; Piras, M.; Laaboub, N.; Ranjbar, S.; Gamma, F. et al. (2024). Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients. The Journal of Clinical Psychiatry; 85(2).