01. Clozapin und OCD-ähnliche Symptome: Was steckt dahinter?

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Clozapin und Zwangsstörungen: Ein rätselhafter Zusammenhang

Wir befassen uns gemeinsam mit dem Zusammenhang zwischen der Zwangsstörung (OCD) und Clozapin.

Ich bin auf eine Beobachtungsstudie von Kollegen aus Cambridge (Vereinigtes Königreich) gestoßen, die im British Journal of Psychiatry veröffentlicht wurde und etwas Licht in diesen Zusammenhang bringt.

Klinisches Dilemma: Clozapin-induzierte OCD-ähnliche Symptome

Ich möchte Ihnen zunächst den klinischen Kontext dieser Studie erläutern und erklären, warum ich sie für bedeutsam halte.

Wenn Sie Clozapin einsetzen, sind Sie möglicherweise mit folgendem klinischen Dilemma vertraut.

Sie beginnen mit einer Clozapintherapie, die Psychose bessert sich – doch irgendwann, mitunter noch viele Monate später, beklagen der Patient oder ein Angehöriger obsessives Denken und vermehrte Kontrollverhaltensweisen.

Dies ist mir bei einer relevanten Minderheit meiner mit Clozapin behandelten Patienten tatsächlich begegnet, und ich habe mich stets gefragt, ob ich dieses Problem durch meine Behandlung verursacht habe – und was dagegen zu tun wäre.

Uneinheitliche Datenlage zur Komorbidität von Clozapin und OCD

Leider ist die Literatur zu diesem Zusammenhang zwischen Clozapin und OCD – präziser sollte man von OCD-ähnlichen Symptomen sprechen – uneinheitlich und stützt sich im Wesentlichen auf Fallberichte und Querschnittserhebungen zur Symptomausprägung.

Je nach Kohorte finden sich in der Literatur hohe Komorbiditätsraten zwischen Schizophrenie und diesen OCD-ähnlichen Symptomen, wobei in mit Clozapin behandelten Stichproben Raten von bis zu 50 % beschrieben wurden.

Diese Komorbidität ist so häufig, dass ein eigener Subtyp der Schizophrenie vorgeschlagen wurde, die sogenannte schizo-obsessive Störung.

Die Interpretation dieser Komorbidität und des Clozapin-Zusammenhangs wird durch einen Bias erschwert, der als Confounding by Indication bezeichnet wird.

Es ist bekannt, dass OCD-ähnliche Symptome umso häufiger auftreten, je schwerer die psychotische Erkrankung verläuft – und genau diese Patientengruppe wird bevorzugt mit Clozapin behandelt, was den scheinbaren Zusammenhang zwischen Clozapin und OCD-ähnlichen Symptomen entstehen lässt.

Andererseits ist die Annahme, dass unsere Medikation eine OCD verursachen könnte, nicht abwegig – zumal wir pharmakologische Interventionen zur Behandlung der OCD einsetzen, insbesondere, wie bekannt, SSRI, die vereinfacht gesprochen die serotonerge Aktivität steigern.

Antiserotonerge Substanzen wie Clozapin, die 5-HT1A-Rezeptoren blockieren, könnten theoretisch Hirnschaltkreise so modulieren, dass obsessiv-kompulsive Symptome entstehen.

Längsschnittstudie erhellt den Zusammenhang zwischen Clozapin und OCD

Betrachten wir nun die naturalistische Beobachtungsstudie, die mit einem Längsschnittdesign zur Literatur beiträgt – im Gegensatz zu einer einmaligen Querschnittserhebung von Symptomen.

Den Autoren stand eine klinische und wissenschaftliche Datenbank mit routinemäßig erfassten klinischen Daten aus einer Clozapinambulanz zur Verfügung, die 254 Patienten umfasste – einschließlich Clozapin-Blutspiegeln sowie Ratingskalen zur Psychose- und OCD-Schwere, die jeweils alle zwei Jahre bzw. jährlich erhoben wurden. Die finale Stichprobe umfasste 196 Clozapinpatienten, da nicht alle Patienten vollständige Daten zur OCD- und Psychoseschwere aufwiesen – also rund 200 Personen.

Eine durchaus angemessene Stichprobengröße. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug knapp drei Jahre pro Teilnehmer. Für etwa die Hälfte der Stichprobe lagen zudem genetische Daten vor, die eine Analyse von Genvarianten im serotonergen Signalweg ermöglichten.

Vier zentrale Befunde der Längsschnittstudie

Die Studie erbrachte vier wesentliche Befunde.

1. OCD-ähnliche Symptome, insbesondere Kontrollverhalten, waren bei der Baselineerhebung mit 38 % der Patienten häufig – was gut mit der bestehenden Literatur übereinstimmt.
2. Die Psychoseschwere korrelierte mit der Ausprägung OCD-ähnlicher Symptome – ebenfalls in Übereinstimmung mit der Literatur.
3. Der Effekt der Psychose auf Kontrollverhaltensweisen war indirekt und wurde durch obsessives Denken mediiert. Dies deutet darauf hin, dass Psychose per se nicht zu Kontrollzwängen führt – es bedarf dieser Obsessionen.
4. Hinsichtlich der Rolle von Clozapin zeigte sich eine Korrelation zwischen Clozapindosis und Plasmaspiegeln einerseits und Kontrollzwängen andererseits, jedoch nicht mit obsessivem Denken. Die genetische Analyse lieferte leider keine verwertbaren Ergebnisse, was vermutlich auf die begrenzte Stichprobengröße zurückzuführen ist.

Limitierungen und Einschränkungen der Längsschnittstudie

Zunächst war ich begeistert, da ich davon ausgegangen war, dass diese Kohortenstudie Daten vor und nach Clozapininitiation umfasst. Dies ist jedoch – soweit ich die Methodik korrekt interpretiert habe – nicht der Fall.

Alle Patienten standen bereits bei Baseline unter Clozapintherapie. Daher bleiben wir meiner Ansicht nach im Unklaren darüber, ob Clozapin eine OCD de novo induzieren kann und wie häufig dies gegebenenfalls vorkommt.

Ich halte es zudem für grundsätzlich schwierig, Psychose und obsessives Denken klinisch zu differenzieren – ein relevanter Faktor, wenn wir Symptome bei einer Kohorte schwer erkrankter psychiatrischer Patienten längsschnittlich untersuchen. Dazu möchte ich zwei Überlegungen anstellen.

• Phänomenologisch betreffen sowohl Zwangsgedanken als auch Gedankeneingebungen aus Patientenperspektive aufdringliche Gedanken – Erlebnisse, die als unerwünschte Gedanken wahrgenommen werden; lediglich die Interpretation ihres Ursprungs und ihrer Ursache unterscheidet sich.
• Bei Obsessionen werden die intrusive Gedanken als ich-dyston und als Produkte des eigenen Geistes erlebt. Bei Psychosen hingegen werden diese Gedanken als von außen kommend wahrgenommen, mitunter sogar als durch eine externe Instanz – etwa staatliche Organe – verursacht. Diese Unterscheidung, die entscheidend ist, da sie entweder in einer Psychose oder in Angst, Obsessionen und OCD mündet, ist nicht immer eindeutig. Menschen mit schwerer OCD und fehlendem Krankheitseinsicht können beispielsweise durchaus einen psychotischen Eindruck erwecken. Dies stellt in der Tat eine wichtige differenzialdiagnostische Überlegung dar.

Erschwerend kommt hinzu, dass ein gewisses Maß an Kontrollverhalten bei Schizophrenie aufgrund kognitiver Inflexibilität sehr verbreitet ist und dann als obsessiv bezeichnet wird.

Bisweilen handelt es sich dabei um langjährige Persönlichkeitsmerkmale, die keineswegs neu sind, jedoch von der Psychose überlagert wurden und dann – wenn man so will – zum Vorschein kommen, sobald sich der Patient bessert und die Aufmerksamkeit nicht mehr ausschließlich auf die Psychose gerichtet ist.

Zwei Phasen OCD-ähnlicher Symptome bei Psychose

Dennoch gefällt mir die Studie, da sie Folgendes nahelegt.

OCD-ähnliche Symptome bei Psychose verlaufen in zwei Phasen.

Die erste Phase umfasst ein nachvollziehbares, zielgerichtetes Kontrollverhalten zur Absicherung, das Teil der floriden Paranoia ist und das auch wir selbst zeigen würden.

„Ist die Tür abgeschlossen angesichts möglicher Eindringlinge?“ ist eine vernünftige Überlegung, wenn man paranoid ist. Es handelt sich nicht um ein Habit. Diese erste Phase paranoider Besorgtheit und des damit verbundenen Kontrollverhaltens steht in keinem Zusammenhang mit Clozapin.

Mit nachlassender Psychose verschwinden die psychosebedingten Sicherheitsverhaltensweisen bei vielen Patienten – jedoch nicht bei allen, die weiterhin auf Gedanken reagieren, die nun eher den Charakter von Obsessionen und Kompulsionen annehmen, da die Paranoia abgeklungen und die Sicherheitschecks nicht länger notwendig sind.

Man könnte sagen, dass das Kontrollverhalten, das während einer floriden Psychose verständlich und sinnvoll war, habituell werden und seinen Sinn verlieren kann.

Der Studie zufolge scheint es, als würde Clozapin in der zweiten Phase pharmakologisch zur Entstehung dieses Habits des Kontrollzwangs beitragen.

Klinische Implikationen und Empfehlungen

Dies ist mein klinisches Fazit.

Wenn dieses Zwei-Phasen-Modell zutrifft, könnte eine Reduktion der Clozapindosis – sofern klinisch vertretbar – hilfreich sein, um das Habit-Reversal-Training zur Aufhebung des initial durch die Paranoia ausgelösten Kontrollverhaltens so wenig wie möglich zu beeinträchtigen.

Das Modell legt zudem nahe, dass das bloße Absetzen von Clozapin das Kontrollverhalten nicht einfach zum Verschwinden bringen würde, da es ein erlerntes Habit darstellt, das verlernt werden muss. Eine separate Behandlung mittels Habit-Reversal-Training wäre weiterhin erforderlich.

In meiner klinischen Praxis reduziere ich die Clozapindosis so weit wie möglich und behandle dann zusätzlich, um die Therapie etwas zu erleichtern.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study

Fernandez-Egea E, Chen S, Sangüesa E, et al.

Background

A significant proportion of people with clozapine-treated schizophrenia develop ‚checking‘ compulsions, a phenomenon yet to be understood.

Aims

To use habit formation models developed in cognitive neuroscience to investigate the dynamic interplay between psychosis, clozapine dose and obsessive-compulsive symptoms (OCS).

Method

Using the anonymised electronic records of a cohort of clozapine-treated patients, including longitudinal assessments of OCS and psychosis, we performed longitudinal multi-level mediation and multi-level moderation analyses to explore associations of psychosis with obsessiveness and excessive checking. Classic bivariate correlation tests were used to assess clozapine load and checking compulsions. The influence of specific genetic variants was tested in a subsample.

Results

A total of 196 clozapine-treated individuals and 459 face-to-face assessments were included. We found significant OCS to be common (37.9%), with checking being the most prevalent symptom. In mediation models, psychosis severity mediated checking behaviour indirectly by inducing obsessions ( r = 0.07, 95% CI 0.04-0.09; P < 0.001). No direct effect of psychosis on checking was identified ( r = -0.28, 95% CI -0.09 to 0.03; P = 0.340). After psychosis remission ( n = 65), checking compulsions correlated with both clozapine plasma levels ( r = 0.35; P = 0.004) and dose ( r = 0.38; P = 0.002). None of the glutamatergic and serotonergic genetic variants were found to moderate the effect of psychosis on obsession and compulsion (SLC6A4, SLC1A1 and HTR2C) survived the multiple comparisons correction.

Conclusions

We elucidated different phases of the complex interplay of psychosis and compulsions, which may inform clinicians‘ therapeutic decisions.

Referenz

Fernandez-Egea, E.; Chen, S.; Sangüesa, E.; Gassó, P.; Biria, M.; Plaistow, J. et al. (2024). The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study. The British Journal of Psychiatry; 224(5):164-169.