02. Erhöhen SSRIs das Arrhythmie- und Risiko des plötzlichen Todes in Kombination mit Antipsychotika?

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Kombination aus Antipsychotikum und SSRI: Erhöhtes kardiales Risiko?

Hinsichtlich des Risikos ventrikulärer Arrhythmien und des plötzlichen Herztodes unter psychiatrischen Medikamenten existiert eine widersprüchliche Datenlage. Nahezu monatlich erscheinen neue Studien, die darauf hindeuten, dass ein bestimmtes Wirkprinzip oder eine bestimmte Substanzklasse mit einem erhöhten oder nicht erhöhten Risiko dieser unerwünschten kardialen Ereignisse assoziiert sein könnte. Viele dieser Studien widersprechen einander hinsichtlich der Frage, welche Substanzen das größte Risiko tragen.

Die uneinheitliche Studienlage macht eine Risikostratifizierung einzelner Wirkstoffe nahezu unmöglich. Die konsistentesten Signale für ein erhöhtes Risiko ventrikulärer Arrhythmien oder des plötzlichen Herztodes unter psychiatrischen Medikamenten lieferten über die Jahre die Antipsychotika. Doch auch diese Literatur ist sehr heterogen: Einige Studien deuten auf ein deutlich erhöhtes Risiko hin, während andere kaum oder gar kein erhöhtes Risiko zeigen.

Als Beispiel sei eine Studie erwähnt, die wir vor einigen Monaten besprochen haben und die die gängige Annahme in Frage stellt, dass intravenöses Haldol das Risiko vergleichbarer Ereignisse erhöhe. Antidepressiva – und insbesondere SSRIs – sind in dieser Hinsicht noch uneinheitlicher beurteilt. Im Folgenden betrachten wir die aktuellste Studie, die versucht zu klären, ob eine bestimmte Substanzklasse – oder in diesem Fall eine Kombination zweier Klassen – mit schwerwiegenden unerwünschten kardialen Ereignissen assoziiert sein könnte.

Eine zweiländerübergreifende Anspruchsdatenkohorte

Die hier besprochene Studie wurde kürzlich in JAMA Network Open veröffentlicht. Es handelt sich um eine Kohortenstudie auf Basis von Krankenkassenabrechnungsdaten aus den USA und Taiwan. Die Studie unterliegt damit den bekannten Limitationen von Anspruchsdaten, die für Erkrankungen und Outcomes auf korrekte Diagnose- und Abrechnungscodes angewiesen sind.

Einschlussberechtigt waren Erwachsene, die ein Antipsychotikum neu angesetzt bekamen und in den vorangegangenen zwölf Monaten keine SSRI-Verordnung erhalten hatten. Nach Einschluss wurden sie über ein Jahr auf eine SSRI-Initiierung überwacht.

Ohne allzu tief in die Methodik einzutauchen: Die Autoren verwendeten ein sogenanntes Sequential-Target-Trial-Emulation-Design, um den Immortal-Time-Bias zu reduzieren, der in Beobachtungsstudien dieser Art als Confounder wirken kann. Hätte man SSRI-Initiatioren schlicht mit Nicht-Initiatoren verglichen, ohne dieses Studiendesign anzuwenden, wäre ein systematischer Bias zugunsten eines protektiven Effekts der SSRIs entstanden.

SSRI-Initiierung in den einzelnen Kohorten

Von den Personen, die im Studienzeitraum ein Antipsychotikum neu erhielten, initiierten ca. 15–17 % innerhalb eines Jahres einen SSRI. Das entspricht 53.000 Personen in den USA und ca. 25.000 in Taiwan. Das mittlere Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 47 Jahre in den USA und 51 Jahre in Taiwan – es handelte sich also um vergleichsweise jüngere Populationen.

Bemerkenswert: 51 % der Patienten in der taiwanesischen Kohorte hatten eine Depressionsdiagnose, gegenüber lediglich 15 % in den USA. Die Autoren erklären dies teilweise damit, dass die Kostenerstattung in Taiwan enger an die Dokumentation einer zugelassenen Indikation geknüpft ist. Sie implizieren, dass die relativ niedrige Rate an Depressionskodierungen in den USA unvollständige Kodierung widerspiegeln könnte – ich würde jedoch vermuten, dass darin auch ein häufigerer Off-Label-Einsatz zum Ausdruck kommt.

Ich erwähne dies, weil mich brennend interessiert, welche psychiatrischen Indikationen bei den übrigen 85 % der amerikanischen Patienten für die Kombination aus Antipsychotikum und SSRI vorlagen. Denkbar wäre, dass alternative Indikationen wie Insomnie oder Angststörungen ihrerseits eigene Risiken für unerwünschte kardiale Ereignisse mit sich bringen.

SSRIs erhöhten das Arrhythmierisiko

Der zentrale Befund dieser Studie lautet: Die Verordnung eines SSRIs innerhalb eines Jahres nach Initiierung eines Antipsychotikums erhöhte das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien oder plötzlichen Herztod im Vergleich zu Personen, die zwar ein Antipsychotikum, aber keinen SSRI erhalten hatten, um 50 % in den USA und um mehr als 200 % in Taiwan.

Für Citalopram und Escitalopram – die die Autoren als Hochrisikoantidepressiva klassifizierten – betrugen die adjustierten Hazard Ratios 2,20 in den USA und 2,84 in Taiwan.

Bemerkenswerterweise wurden die US-amerikanischen Ergebnisse primär durch Citalopram und Escitalopram getrieben. In Taiwan zeigten die übrigen, in der Studie als bedingt risikoreich eingestuften SSRIs eine stärkere Assoziation mit erhöhten unerwünschten kardialen Ereignissen, was vorwiegend auf Sertralin zurückzuführen scheint. Darauf kommen wir zurück. In beiden Ländern schienen Patienten unter 65 Jahren gegenüber dem kardialrisikoerhöhenden Effekt der SSRIs besonders vulnerabel zu sein.

SSRIs wiesen ein geringeres Risiko als trizyklische Antidepressiva auf

Die Autoren führten außerdem Analysen mit trizyklischen Antidepressiva (TCAs) und SNRIs als Kontrollgruppen durch und untersuchten Karditis als zusätzliches Outcome. Karditis wäre – erwartungsgemäß – kein durch diese Medikamente bedingtes Outcome und diente daher als negatives Kontrollergebnis.

• TCA-Anwendung war in den USA mit einem höheren Risiko assoziiert als SSRIs.
• Das Risiko für SNRIs war aufgrund geringer Fallzahlen nicht präzise schätzbar.
• Es bestand keine Assoziation zwischen der Kombination aus Antipsychotikum und SSRI und einem erhöhten Karditisrisiko, was den Erwartungen entsprach.

Wesentliche Limitationen

Bevor wir zu praktischen Schlussfolgerungen kommen, sind einige Limitationen der Studie zu berücksichtigen.

Erstens waren die Gesamtraten ventrikulärer Arrhythmien oder des plötzlichen Herztodes in allen Subgruppen äußerst gering – zwischen 0,1 % und 0,2 %. Unter den SSRI-Initiatoren traten insgesamt weniger als 100 Ereignisse auf, was die statistische Präzision erheblich einschränkt und grundsätzlich eine große Herausforderung für Studien darstellt, die so seltene Outcomes untersuchen.

Zweitens ist die Anspruchsdatenlage für die Diagnose des plötzlichen Herztodes notorisch problematisch: Viele Fälle werden nicht erfasst, andere wahrscheinlich falsch klassifiziert.

Drittens erreichte die Hazard Ratio in der US-Gruppe das Signifikanzniveau nur knapp, und eine separate Intention-to-treat-Analyse für die US-Gruppe war nicht signifikant. Beides legt nahe, dass die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden sollten.

Viertens bestehen trotz der Bemühungen der Autoren, verschiedene Verzerrungsquellen zu kontrollieren, erhebliche Confounding-Möglichkeiten, darunter ein Confounding by Indication. Patienten, die ausschließlich ein Antipsychotikum erhalten, unterscheiden sich per definitionem von Patienten, die sowohl ein Antipsychotikum als auch einen SSRI erhalten. Letztere weisen wahrscheinlich schwerere psychiatrische Erkrankungen auf, was – wie bereits angedeutet – selbst ein Zusatzrisiko darstellen kann.

Schließlich sind durch die Abhängigkeit von Abrechnungsdaten zahlreiche Informationen über diese Patienten nicht verfügbar, darunter weitere kardiale Risikofaktoren und selbst die Frage, ob das Antipsychotikum zum Zeitpunkt der SSRI-Initiierung noch eingenommen wurde.

Polypharmazie und kumulatives Risiko

Wie lässt sich diese Studie in die klinische Praxis integrieren? Mein wesentliches Fazit ist, dass nach wie vor erhebliche Unsicherheit hinsichtlich des tatsächlichen kardialen Risikos vieler von uns verordneten Medikamente besteht – selbst wenn wir zunehmend granulare Informationen über ihre Neigung zur QTc-Verlängerung gewinnen.

Die Studie ist für mich ein wichtiger Hinweis darauf, dass Polypharmazie das Risiko unerwünschter Ereignisse wahrscheinlich erhöht. Auch hier ist die Studienlage zu kardialen Outcomes uneinheitlich, doch viele Untersuchungen zeigen ein erhöhtes Risiko, wenn mehrere psychiatrische Medikamente – aus derselben oder aus unterschiedlichen Klassen – kombiniert werden. Dies ist aus pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Perspektive nachvollziehbar.

Für Verschreibende unterstreicht dies die Bedeutung der Überprüfung potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen beim Hinzufügen neuer Substanzen sowie der Berücksichtigung des kumulativen Effekts mehrerer Wirkstoffe auf Parameter wie das QTc-Intervall.

Citalopram wies das höchste Risiko auf

Grundsätzlich verändert diese Studie meine klinische Praxis oder meine Einschätzung, welche Substanzen oder Substanzklassen das höchste Risiko für unerwünschte kardiale Ereignisse tragen, nicht wesentlich. SSRIs würde ich in dieser Hinsicht weiterhin als relativ sicher einstufen. Erwartungsgemäß zeigten sie hier ein geringeres Risiko als TCAs; ein Vergleich mit SNRIs war aufgrund geringer Fallzahlen in letzterer Gruppe nicht möglich.

Bei den Einzelsubstanzen würde ich Citalopram weiterhin als problematischsten Vertreter betrachten. In dieser Studie wurde es gemeinsam mit Escitalopram analysiert – was meines Erachtens für Escitalopram nicht ganz fair ist –, und das Risiko war für diese Substanzen höher als für andere SSRIs, zumindest in der US-Kohorte, was wiederum nicht überrascht.

Der ungewöhnlichste Befund ist die Assoziation von Sertralin mit dem erhöhten Risiko in der taiwanesischen Kohorte. Für mich handelt es sich dabei wahrscheinlich um statistisches Rauschen. Dieser Befund steht im Widerspruch zu allen anderen Studien zu Sertralin, das ansonsten durchgängig als sicher eingestuft wird und das am besten untersuchte Antidepressivum in kardialen Patientenpopulationen darstellt.

Praktische Schlussfolgerung: Therapieentscheidungen am kardialen Risikoprofil ausrichten

Was bedeutet das nun für den Patienten, der vor Ihnen sitzt und sowohl einen SSRI als auch ein Antipsychotikum bei schwerer Depression mit psychotischen Merkmalen benötigt? Berücksichtigen Sie das individuelle kardiale Gesamtrisikoprofil.

Bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren sollten Sie einen SSRI in Betracht ziehen, der besser untersucht ist und konsistentere Sicherheitsdaten aufweist. Überlegen Sie, ob die Anfertigung eines Baseline-EKGs und eine Verlaufskontrolle im Steady State nach Hinzufügen des neuen Wirkstoffs sinnvoll sind. Bedenken Sie außerdem, dass eine unbehandelte oder unzureichend behandelte schwere Depression mit psychotischen Merkmalen mit hoher Wahrscheinlichkeit selbst kardiale Risiken birgt.

Andererseits denken Sie an den Patienten mit leichter Insomnie und Angststörung, der in der Vorgeschichte eine ventrikuläre Arrhythmie und ein implantiertes AICD aufweist. Prüfen Sie, ob es sicherere Alternativen zur Kombinationstherapie aus Antipsychotikum und SSRI gibt. Erwägen Sie Substanzen ohne arrhythmogenes Potenzial, wie die meisten Sedativhypnotika, oder ziehen Sie eine kognitive Verhaltenstherapie (KVT) in Betracht.

Fazit: Seltene kardiale Risiken nicht überbewerten

Letztlich mache ich mir Sorgen, dass wir als Fachgebiet den potenziellen kardialen Effekten unserer Medikamente angesichts der Seltenheit dieser Ereignisse zu viel Gewicht beimessen. Je mehr Studien zu SSRIs erscheinen, desto größer ist meine Befürchtung, dass wir als Fachgebiet wiederholen werden, was wir mit so vielen anderen Substanzklassen bereits getan haben: uns auf eine einzelne potenzielle Nebenwirkung zu fixieren und dabei den großen therapeutischen Nutzen dieser Medikamente für unsere Patienten aus dem Blick zu verlieren. Das ist bei MAOIs passiert, bei TCAs, bei Lithium, bei typischen Antipsychotika – und bei Benzodiazepinen ist dieser Prozess gerade in vollem Gange.

Wir riskieren, das Kind mit dem Bade auszuschütten, wenn wir beginnen, SSRIs bei Patienten zu vermeiden, die wirklich von ihnen profitieren könnten – aufgrund schwacher Signale, die auf ein möglicherweise erhöhtes kardiales Risiko hindeuten. Für den durchschnittlichen Patienten ist dies klinisch kaum relevant. Und wie ich meinen kardiologischen Kollegen oft in Erinnerung rufen muss: Auch die Depression kann eine tödliche Erkrankung sein.

Gleichzeitig behält der gesunde Menschenverstand meist das letzte Wort. Führen Sie eine sorgfältige Nutzen-Risiko- bzw. Risiko-Risiko-Abwägung durch – sowohl aus medizinischer als auch aus psychiatrischer Perspektive. Bei Patienten mit einem tatsächlich erhöhten kardialen Risiko sollten Sie prüfen, welche sichereren Alternativen zur Verfügung stehen.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use

Hsiu-Ting Chien, PhD; Shu-Wen Lin, PharmD; Te-Jung Kung, MS; Chi-Chuan Wang, PhD; Yaa-Hui Dong, PhD; Tzung-Jeng Hwang, MD; Fang-Ju Lin, PhD & Sengwee Toh, ScD

Importance

Antipsychotics and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are each associated with increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Their concurrent use may further elevate this risk; however, clinical evidence remains limited.

Objective

To evaluate the risk of ventricular arrhythmia or sudden death in patients concurrently prescribed an antipsychotic and an SSRI.

Design, Setting, and Participants

This cohort study used a sequential target trial emulation method to analyze insurance claims data from health insurance databases in the US (2010-2023) and Taiwan (2010-2021). Eligible patients (adults initiating an antipsychotic with no SSRI use in the prior year) were included and assessed weekly for SSRI initiation from weeks 1 to 52 following antipsychotic initiation. Fifty-two weekly trials were emulated to assess the 1-year ventricular arrhythmia or sudden death risk following SSRI initiation in patients newly treated with antipsychotics. A per-protocol approach with inverse probability weighting and adjustment for time-varying covariates was applied.

Exposures

SSRI initiation within 52 weeks after antipsychotic initiation, with patients classified weekly as SSRI initiators or noninitiators.

Main Outcomes and Measures

The outcome of interest was incident ventricular arrhythmia or sudden death. Hazard ratios (HRs) with 95% CIs were estimated using weighted pooled logistic regression models with robust variance estimators.

Results

Overall, 307 818 unique patients in the US cohort (4 370 289 person-trials; mean [SD] age, 46.6 [18.8] years; 2 764 180 female [61.2%]) and 191 080 unique patients in the Taiwan cohort (2 150 639 person-trials; mean [SD] age, 51.0 [18.3] years; 1 184 464 female [55.1%]) met the eligibility criteria. In the adjusted cohorts, 52 825 US patients (17.2%) and 25 203 Taiwanese patients (14.7%) initiated SSRIs. The adjusted HRs for concurrent antipsychotic and SSRI use vs antipsychotic alone were 1.51 (95% CI, 1.04-2.19) in the US and 3.32 (95% CI, 2.26-4.88) in Taiwan. For high-risk SSRIs, citalopram and escitalopram, the adjusted HRs were 2.20 (95% CI, 1.39-3.46) and 2.84 (95% CI, 1.75-4.62), respectively. Sensitivity analyses supported robustness of primary findings, and positive and negative control analyses suggested limited residual confounding.

Conclusions and Relevance

In this cohort study of adults initiating antipsychotics in the US and Taiwan, SSRI initiation in antipsychotic users was associated with an increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Although rare, the potential severity of these events supported the need for cautious use of this combination.

Referenz

Chien, H.; Lin, S.; Kung, T.; Wang, C.; Dong, Y.; Hwang, T. et al. (2026). Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use. JAMA Netw Open; 9(4):e266028.