03. Erhöhen SSRI das Risiko schwerer Blutungen unter oralen Antikoagulanzien?

Textversion

SSRI und Antikoagulanzien: Erhöhtes Blutungsrisiko

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen von SSRI zählt ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen, einschließlich gastrointestinaler und intrakranieller Hämorrhagien. Bei alleiniger Anwendung von SSRI und ohne weitere Risikofaktoren ist das absolute Risiko vergleichsweise gering.

Wie verhält es sich jedoch, wenn der Patient zusätzlich ein orales Antikoagulans einnimmt – etwa Warfarin oder eines der neueren direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) wie Apixaban oder Rivaroxaban? Eine neue Metaanalyse hat die verfügbaren Daten zusammengeführt, um genau diese Frage zu beantworten: Welches zusätzliche Risiko entsteht durch die Kombination von SSRI mit Antikoagulanzien?

Metaanalyse belegt signifikant erhöhtes Risiko

Die Autoren suchten nach klinischen Studien und Beobachtungsstudien, die das Risiko schwerer Blutungen bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI und oralen Antikoagulanzien untersuchten. Als schwere Blutung definierten sie:

• Blutungen, die eine Hospitalisierung erfordern
• Blutungen, die eine Transfusion erfordern
• Einen Hämoglobinabfall von mindestens 2 g/dl

Obwohl keine randomisierten Studien gefunden wurden, identifizierten die Forscher 14 Beobachtungsstudien:

• 7 Kohortenstudien
• 7 verschachtelte Fall-Kontroll-Studien

Nach Ausschluss von 6 Studien mit nicht zusammenführbaren Endpunkten verblieben 8 Studien für die Metaanalyse mit insgesamt 98.000 Patienten.

Die Studie berichtete eine erhöhte Hazard Ratio von 1,35 für schwere Blutungen bei Hinzunahme eines SSRI zu einer oralen Antikoagulationstherapie. Dieses erhöhte Risiko war mit einem Konfidenzintervall von 1,14 bis 1,58 statistisch signifikant.

Basisblutungsrisiko im klinischen Kontext

Zum Vergleich sei das Basisrisiko bei Patienten unter alleiniger Warfarin-Therapie herangezogen:

• Jährliche Inzidenz schwerer Blutungen: 2–5 %
• Jährliche Inzidenz letaler Blutungen: 0,5–1 %

Mehrere Faktoren tragen zu dieser Variabilität bei:

• Höheres Lebensalter
• Weibliches Geschlecht
• Unzureichende Antikoagulationskontrolle
• Blutungsanamnese
• Hepatische oder renale Erkrankung
• Begleitmedikationen

Höheres Risiko unter direkten oralen Antikoagulanzien

Warfarin wurde für die häufigsten Indikationen – darunter nicht-valvuläres Vorhofflimmern und venöse Thromboembolie – weitgehend durch neuere direkte orale Antikoagulanzien ersetzt, die eine vergleichbare bis verbesserte Wirksamkeit bieten, ohne dass ein routinemäßiges Gerinnungsmonitoring erforderlich ist. Diese Substanzen wirken direkt: Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban hemmen direkt den Gerinnungsfaktor Xa, während Dabigatran direkt Thrombin inhibiert. Das Risiko einer schweren Blutung ist unter Apixaban, Edoxaban und niedrig dosiertem Dabigatran im Vergleich zu Warfarin signifikant geringer, während für höher dosiertes Dabigatran oder Rivaroxaban kein signifikanter Unterschied besteht.

Da direkte orale Antikoagulanzien zur bevorzugten Therapieoption bei den häufigsten Indikationen geworden sind, führten die Autoren eine separate Sekundäranalyse durch, um das Risiko schwerer Blutungen bei Patienten zu bestimmen, die SSRI gleichzeitig mit DOAK einnahmen. Basierend auf 4 Studien stieg die gepoolte Hazard Ratio für schwere Blutungen auf 1,47, mit einem etwas breiteren, jedoch weiterhin signifikanten Konfidenzintervall von 1,03 bis 2,10.

Studienlimitationen: Alter und Geschlecht als wesentliche Einflussgrößen

Die Autoren weisen darauf hin, dass eine wesentliche Limitation der eingeschlossenen Studien das Fehlen einer Altersstratifizierung ist. In der einzigen Studie, die eine solche vornahm, wurden folgende Ergebnisse berichtet:

• Patienten ab 75 Jahren: signifikant erhöhtes Risiko (HR 1,95)
• Patienten unter 75 Jahren: kein signifikant erhöhtes Risiko
• Frauen: signifikant erhöhtes Risiko (HR 2,06)
• Männer: nicht signifikante Risikozunahme (HR 1,45)

Da alle 8 eingeschlossenen Studien observationeller Natur waren, besteht zudem ein Bias-Risiko durch residuales Confounding. Die Autoren versuchten diesem Risiko zu begegnen, indem sie jede Studie auf angemessene Kontrollgruppen und weitere Bias-Quellen prüften. Vier Studien mit einem ernsthaften Bias-Risiko wurden ausgeschlossen; eine Sekundäranalyse ergab Ergebnisse, die mit der primären Analyse konsistent waren.

Es ist äußerst schwierig, alle potenziellen Confounder in einer Beobachtungsstudie vorherzusehen, da klinische Faktoren existieren könnten, die das Risiko schwerer Blutungen bei Patienten mit einer Indikation für ein Antidepressivum erhöhen.

Mechanismus des erhöhten Blutungsrisikos

Als überzeugendsten Hinweis zur Adressierung eines Indication Bias erachte ich die Studie, die nach Antidepressivumtyp stratifizierte. Sie zeigte, dass das Risiko einer schweren Blutung nur dann signifikant erhöht war, wenn SSRI zu einer oralen Antikoagulationstherapie hinzugefügt wurden – nicht jedoch bei trizyklischen Antidepressiva, bei denen das Risiko nominell sogar reduziert war. Auch wenn bei der Entscheidung zur Verschreibung eines trizyklischen Antidepressivums versus eines SSRI klinische Confounder nicht vollständig ausgeschlossen werden können, ist es plausibel, dass der Unterschied im Blutungsrisiko auf einen Unterschied im Wirkungsmechanismus zurückzuführen ist.

Da SSRI spezifisch die Wiederaufnahme von Serotonin hemmen, erschöpfen sie den Serotoninspeicher in zirkulierenden Thrombozyten um 80–90 %. Dieser Mangel wird bei der Thrombozytenaktivierung apparent: Es kommt zu einer reduzierten Serotoninfreisetzung, verminderter Thrombozytenaggregation und verlängerter Blutungszeit. Thrombozytenaggregationshemmer sind als Risikofaktor für schwere Blutungen unter Antikoagulanzientherapie bekannt. Da das Risiko schwerer Blutungen die primäre unerwünschte Wirkung bei der Verschreibung von Antikoagulanzien darstellt, ist eine zusätzliche Risikoerhöhung von 35–47 % durch die Hinzunahme eines SSRI klinisch relevant.

Klinische Implikationen und Empfehlungen

Welche Konsequenzen ergeben sich aus diesen Erkenntnissen? Die Autoren plädieren nicht dafür, Antidepressiva bei antikoagulierten Patienten grundsätzlich zu vermeiden. Es ist jedoch Vorsicht geboten – insbesondere bei Patienten mit weiteren Blutungsrisikofaktoren:

• Höheres Lebensalter
• Leber- oder Nierenerkrankung
• Vorangegangene schwere Blutung

In diesen Fällen sollte der Einsatz von Antidepressiva mit geringerer Affinität zum Serotonintransporter erwogen werden. Durch eine fundierte Informationsbasis und sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung können wir die bestmögliche Versorgung für Patienten gewährleisten, die sowohl Antidepressiva als auch eine Antikoagulationstherapie benötigen.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis

Alvi A. Rahman , Na He , Soham Rej , Robert W. Platt , Christel Renoux

Background

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), the most prescribed antidepressants, are associated with a modestly increased risk of major bleeding. However, in patients treated with both SSRIs and oral anticoagulants (OACs), the risk of major bleeding may be substantial.

Objective

To assess the risk of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.

Methods

We searched MEDLINE, Embase, PsycINFO, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (from inception to December 1, 2021) for clinical trials and observational studies assessing the association between concomitant use of SSRIs and OACs and the risk of major bleeding. Given sufficient homogeneity of studies, we conducted a random-effects meta-analysis to estimate a pooled hazard ratio (HR) of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.

Results

The review comprised 14 studies, including 7 cohort and 7 nested case-control studies. Following assessment of clinical and methodological heterogeneity, eight studies with a total of 98,070 patients were eligible for the meta-analysis. The pooled HR of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs was 1.35 (95% confidence interval [CI]: 1.14-1.58). In secondary analyses, the pooled HR for concomitant use of SSRIs and direct OACs was 1.47 (95% CI: 1.03-2.10).

Conclusion

Concomitant use of SSRIs and OACs was associated with an increased risk of major bleeding. Overall, our findings suggest that physicians may need to tailor treatment according to individual patient risk factors for bleeding when prescribing SSRIs to patients using OACs.

Referenz

Rahman, A.; He, N.; Rej, S.; Platt, R. & Renoux, C. (2022). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost 2023; 123(01): 054-063; 123(01):054-063.