03. Entzündungshemmende Wirkstoffe: Können sie Anhedonie bei Depression gezielt behandeln?

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Vor einigen Monaten haben wir in den Quick Takes das Konzept eines entzündlichen Subtyps der Depression besprochen und erörtert, ob dieser in einer zukünftigen Ausgabe des DSM Berücksichtigung finden könnte. Wir sprachen darüber, dass bis zu 25 % der Erwachsenen mit Depression erhöhte Entzündungsmarker aufweisen, einschließlich des C-reaktiven Proteins (CRP), und dass sie dabei spezifische Merkmale der Depression zeigen können, darunter ausgeprägte Anhedonie, Müdigkeit und psychomotorische Verlangsamung. Wir erwähnten, dass dieser Subtyp offenbar weniger gut auf klassische Antidepressiva wie SSRI und SNRI anspricht, möglicherweise jedoch bevorzugt auf Wirkstoffe reagiert, die die Dopaminaktivität modulieren.

In jener Folge gingen wir kurz auf die Vorstellung ein, dass entzündungshemmende Medikamente bei manchen depressiven Patienten hilfreich sein können, insbesondere bei jenen mit Merkmalen oder Befunden, die mit dem entzündlichen Subtyp vereinbar sind. Ich merkte jedoch an, dass die Befunde uneinheitlich waren und es noch nicht ausreichend Evidenz zu geben schien, um entzündungshemmende Medikamente bereits für den breiten klinischen Einsatz zu empfehlen. Nur wenige Monate später zeichnet sich dank einer kürzlich im American Journal of Psychiatry veröffentlichten Metaanalyse ein kleiner Fortschritt ab. Das ist das Thema der heutigen Folge der Quick Takes.

Metaanalyse untersuchte entzündlichen Phänotyp und Anhedonie

Die Metaanalyse, die wir uns heute ansehen, ist recht spezifisch. Sie untersuchte entzündungshemmende Behandlungen im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit dem entzündlichen Phänotyp der Depression und fokussierte sich dabei gezielt auf die Verringerung der Anhedonie als Zielgröße sowie auf den Schweregrad der depressiven Symptomatik.

Diese Nuancen sind wichtig, denn wie die Autoren betonen und wie wir bereits letztes Mal hervorgehoben haben, sind die Ergebnisse vieler Einzelstudien uneinheitlich. Die Autoren argumentieren heute, dass dies teilweise daran liegt, dass viele dieser Studien die Teilnahme nicht auf Probanden mit erhöhten Entzündungsmarkern beschränkten und das Ansprechen von Symptomen wie der Anhedonie, die am stärksten mit entzündlicher Depression assoziiert ist, nicht gezielt untersuchten. Mit anderen Worten: Entzündungshemmende Behandlungen sind möglicherweise bei Patienten, die nicht dem korrekten Zielphänotyp entsprechen, nicht wirksam.

In der heutigen Metaanalyse berücksichtigten die Autoren insgesamt 14 Studien, konzentrierten sich jedoch bei der Analyse auf 11 Studien, die einen Grenzwert von CRP größer als 2 mg/l verwendeten. Vier dieser 11 Studien erfassten zudem Anhedonie als Zielgröße. Die Autoren entschieden sich zudem, den Fokus auf Patienten ohne somatische Komorbiditäten zu legen, da frühere Metaanalysen bereits nahegelegt hatten, dass entzündungshemmende Wirkstoffe bei bestimmten somatisch erkrankten Populationen, etwa Patienten mit rheumatoider Arthritis, wirksam gegen depressive Symptome sind.

Bescheidene Verbesserung von Symptomen und Anhedonie

Der zentrale Befund besteht darin, dass entzündungshemmende Medikamente depressive Symptome und Anhedonie mit bescheidenen Effektstärken signifikant reduzierten, jedoch keinen Einfluss auf das Therapieansprechen – definiert als eine Symptomreduktion von mehr als 50 % – oder auf die Remissionsraten der Depression hatten.

Sowohl die Autoren als auch ein begleitendes Editorial stellen klar, dass die Befunde angesichts der geringen Anzahl und Heterogenität der Studien, der kleinen Stichprobengrößen sowie der bescheidenen Effektstärken mit breiten Konfidenzintervallen als vorläufig zu betrachten sind. Sie betonten, dass die Ergebnisse hinsichtlich der depressiven Symptomatik möglicherweise vor allem durch große Effektstärken in einer begrenzten Anzahl randomisiert-kontrollierter Studien mit kleinen Stichproben getrieben wurden, und merkten an, dass die größten in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien tatsächlich sehr geringe Effektstärken berichteten.

Die Verbesserung der Anhedonie im Speziellen scheint jedoch über die genannten vier Studien hinweg konsistenter zu sein und zeigte in der Metaanalyse eine größere Effektstärke.

Mehrere entzündungshemmende Wirkstoffe untersucht

Bemerkenswert an den in dieser Metaanalyse eingeschlossenen Studien ist, dass eine Vielzahl unterschiedlicher entzündungshemmender Wirkstoffe untersucht wurde:

• Fünf Studien untersuchten NSAR wie Celecoxib
• Fünf untersuchten Minocyclin
• Vier untersuchten TNF-Inhibitoren
• Weitere untersuchten IL-6-Inhibitoren, Mitogen-aktivierte-Proteinkinase-Inhibitoren sowie rekombinantes IL-2

Ich fand es interessant, dass Minocyclin in fünf der Studien auftauchte, da es sich in einer kleinen Zahl von Fallberichten auch bei Katatonie als wirksam erwiesen hat. Historisch wurde dies möglicherweise auf eine gewisse NMDA-Rezeptor-Antagonisierung zurückgeführt, doch angesichts der entzündlichen Hypothese der Katatonie und des Erfolgs von Minocyclin hier könnte ich mir ebenso gut vorstellen, dass dies auf entzündungshemmende Eigenschaften zurückzuführen ist.

Die Behandlungsdauer in den in diese Metaanalyse eingeschlossenen Studien reichte von 2 bis 12 Wochen, was eine recht breite Spanne darstellt. Es sei zudem erwähnt, dass die entzündungshemmenden Medikamente in der überwiegenden Mehrheit der eingeschlossenen Studien adjunktiv und nicht als Monotherapie eingesetzt wurden.

Ist ein routinemäßiges CRP-Screening gerechtfertigt?

Eine durch diese Metaanalyse aufgeworfene Frage ist, ob wir bei allen unseren depressiven Patienten den CRP-Wert bestimmen und diesen zur Steuerung einer möglichen Behandlung heranziehen sollten. Die Antwort scheint zumindest derzeit Nein zu lauten.

Obwohl CRP mit Neuroinflammation assoziiert ist, ist es sehr unspezifisch. Es ist möglicherweise nicht stabil und variiert tendenziell geschlechtsspezifisch, was es als Biomarker wenig geeignet macht. Die Hoffnung besteht darin, einen besseren entzündlichen Biomarker zu finden, der zuverlässiger und spezifischer für Depression ist – doch so weit sind wir noch nicht.

Derzeit scheint CRP die beste verfügbare Option zu sein, weist jedoch viele Nachteile auf, und ich bestimme es bei meinen depressiven Patienten nicht routinemäßig.

Entzündungshemmende Wirkstoffe für den klinischen Einsatz

Die andere große Frage betrifft, ob diese entzündungshemmenden Wirkstoffe bereits für den breiten Einsatz als Behandlung depressiver Patienten bereit sind. Auch hier scheint die Antwort Nein zu lauten – oder zumindest in den meisten Fällen noch nicht ganz. Obwohl die Metaanalyse und frühere Studien gezeigt haben, dass diese Wirkstoffe gut verträglich sind, haben wir noch kein Stadium der Präzisionspsychiatrie erreicht, in dem solche Strategien in größerem Maßstab eingesetzt werden können.

Nun könnte man argumentieren, dass es bei einem Patienten mit therapieresistenter Depression, der den entzündlichen Subtyp aufzuweisen scheint, ein erhöhtes CRP über 2 hat, eine ausgeprägte Anhedonie zeigt und auf Mittel der ersten und zweiten Wahl nicht angesprochen hat, durchaus sinnvoll sein könnte, einen zeitlich begrenzten Off-Label-Behandlungsversuch mit beispielsweise Celecoxib oder Minocyclin als adjunktive Strategie in Erwägung zu ziehen. Ich denke jedoch, dass man bei der Patientenauswahl sehr überlegt vorgehen und Risiken, Nutzen sowie die Grenzen der Evidenzlage sorgfältig erläutern müsste.

Man sollte zudem klare Erwartungen haben, dass sich das Ziel speziell auf die Anhedonie richtet, und bedenken, dass entzündungshemmende Wirkstoffe bislang keine Verbesserung der Ansprech- oder Remissionsraten bei Depression gezeigt haben.

Anhedonie konzeptionell verstehen

Eine letzte Erkenntnis, die ich aus dieser Metaanalyse und dem begleitenden Editorial mitgenommen habe, ist ein differenzierteres Verständnis der Anhedonie. Die in mehreren Studien zur Messung der Anhedonie verwendeten Skalen untersuchten spezifische, nuancierte Aspekte des Phänomens.

• Antizipatorische Anhedonie ist die Unfähigkeit, sich auf zukünftige, hypothetische Freude zu freuen, und wird mit dopaminvermittelter Belohnungsvorhersage und Motivation in Verbindung gebracht. Patienten mit antizipatorischer Anhedonie können sich nicht vorstellen, etwas zu genießen.
• Konsummatorische Anhedonie ist die Unfähigkeit, Freude im gegenwärtigen Moment zu erleben, und wird eher mit hedonischen Schaltkreisen in Verbindung gebracht, an denen das Opioid- und das Endocannabinoidsystem beteiligt sind.

Anhedonie weist noch weitere Facetten auf, darunter Elemente von Anstrengung und Motivation. Es zeigt sich, dass die am häufigsten verwendete Anhedonie-Skala vorwiegend die konsummatorische Anhedonie erfasst und die anderen Facetten ausklammert.

Anhedonie in ihren mehreren Dimensionen unterscheiden

Ein Verständnis des vollen Spektrums der Anhedonie kann uns einen hilfreichen Rahmen bieten, um Patienten gezielt zu ihrer Fähigkeit zu befragen, Freude zu empfinden. Demoralisierte Patienten etwa berichten typischerweise keine antizipatorische Anhedonie, was darauf hindeuten könnte, dass ihre Systeme der Belohnungsvorhersage intakt bleiben, auch wenn es ihnen schwerfällt, genügend Hoffnung aufzubringen, um sich tatsächlich in eine hypothetische, freudvolle Erfahrung hineinzuversetzen.

Dies könnte erklären, warum sie in der Regel nicht von klassischen Antidepressiva profitieren. Es ist ein gutes Beispiel dafür, wie das Verständnis solch nuancierter Unterscheidungen bei spezifischen psychiatrischen Symptomen dazu beiträgt, die zugrundeliegende Neurobiologie aufzuklären, und möglicherweise eines Tages sogar dabei helfen kann, unsere Behandlungsauswahl zu steuern.

Für den Moment bin ich gespannt, wie sich die Dinge bezüglich entzündungshemmender Wirkstoffe und Depression in den nächsten Jahren entwickeln werden, und es würde mich nicht überraschen, wenn ich irgendwann hier wieder berichten könnte, dass wir endlich bereit sind, solche Behandlungen gezielt einzusetzen.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

Naoise Mac Giollabhui, Ph.D., Annelise A. Madison, Ph.D., Melis Lydston, M.L.S., Emma Lenoel Quang, Andrew H. Miller, M.D., and Richard T.

Objective

Studies evaluating the effect of anti-inflammatory treatment on depressive symptom severity and anhedonia in depressed individuals report mixed results. In this preregistered systematic review and meta-analysis, the authors evaluated whether anti-inflammatory treatments, compared to placebo, reduce anhedonia and depressive symptom severity in depressed individuals with an inflammatory phenotype.

Methods

The authors included randomized controlled trials of pharmacological anti-inflammatory treatments that assessed anhedonia or depressive symptom severity and recruited depressed individuals with an inflammatory phenotype or measured baseline inflammatory biomarkers that permitted post hoc analysis. A search was conducted in February 2025 of MEDLINE, Embase, Web of Science Core Collection, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, and PsycINFO. Multiple reviewers independently applied criteria, and discrepancies were resolved via consensus. Two reviewers independently extracted data and cross-checked for errors.

Results

In randomized controlled trials (k=11) using an established cutoff for elevated inflammation (C-reactive protein ≥2 mg/L), both anhedonia (Hedges‘ g=0.40, 95% CI=0.08, 0.71) and depressive symptoms (Hedges‘ g=0.35, 95% CI=0.05, 0.64) were reduced, but no differences in treatment response (relative risk=1.28, 95% CI=0.997, 1.64) or remission rates (relative risk=1.18, 95% CI=0.71, 1.95) were observed. Results did not vary by clinical, interventional, or demographic characteristics.

Conclusions

Anti-inflammatory treatments may be safe and effective at reducing depressive symptoms and anhedonia in depressed individuals with heightened inflammation. Not accounting for inflammatory status may help explain prior mixed findings.

Referenz

Mac Giollabhui, N.; Madison, A.; Lydston, M.; Lenoel Quang, E.; Miller, A. & Liu, R. (2026). Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. American Journal of Psychiatry; 183(1):70-79.