03. Bipolare Erhaltungstherapie: Ranking der Medikamente nach Wirksamkeit im klinischen Alltag

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Wirksamkeit bipolarer Erhaltungstherapien im klinischen Alltag

Betrachten wir die 28-jährige Maria, die kürzlich wegen einer manischen Episode stationär behandelt wurde und zusätzlich die Diagnosen einer generalisierten Angststörung sowie einer möglichen PTSD trägt. Sie hat sich inzwischen deutlich gebessert und kommt zur ambulanten Nachsorge zu Ihnen.

Welches Medikament eignet sich am besten als Begleittherapie zu den bipolar-spezifischen psychotherapeutischen Elementen, um ihr zu helfen, weitere Stimmungsepisoden zu verhindern? Was ist vorzuziehen – ein Stimmungsstabilisator oder ein Antipsychotikum? Und welche Substanzen kommen konkret in Frage?

Ein Hinweis vorab: Das wirksamste Mittel gehört zu den am seltensten eingesetzten.

Netzwerk-Metaanalysen randomisierter Studien ermöglichen Vergleiche zwischen verschiedenen Behandlungen und sind daher ein naheliegender Ausgangspunkt für die Suche nach einer Antwort. Die randomisierten Studien, auf denen diese Analysen beruhen, haben jedoch häufig sehr enge Einschlusskriterien und schließen Patienten mit mehreren sogenannten Komorbiditäten oder mit Suizidgedanken – wie Maria – aus. Als Alternative bieten sich Real-World-Beobachtungsstudien an, die Outcomes in großen Patientenpopulationen ohne Ausschlusskriterien untersuchen und möglicherweise besser auf Ihre Patientinnen und Patienten übertragbar sind.

Betrachten wir daher diese neue, landesweite Kohortenstudie von Dr. Yasuyuki Okumura und Kollegen. Sie untersuchten die Hospitalisierungsraten bei Personen mit einer bipolaren Diagnose in ganz Japan über einen Zeitraum von 10 Jahren.

Die Patienten dienten als ihre eigenen Kontrollen; Personen, die nie ein Medikament einnahmen oder während des gesamten Beobachtungszeitraums dasselbe Medikament erhielten, wurden ausgeschlossen. Für alle anderen wurde die Wahrscheinlichkeit einer Hospitalisierung ermittelt, indem Phasen mit dem jeweiligen Prüfmedikament mit Phasen ohne dieses Medikament – einschließlich Phasen mit einem anderen Wirkstoff – verglichen wurden.

Dies ist ein grober Maßstab, doch eine Stichprobengröße von über 300.000 Patienten und ein langer Beobachtungszeitraum ermöglichen es, mögliche Signale aus dem Rauschen der Medikamentenwechsel herauszufiltern.

Langwirksame Injektionspräparate an der Spitze – mit Einschränkungen

Um die Ergebnisse zu veranschaulichen, stellen Sie sich Äpfel vor, die von einem Baum fallen. Die meisten landen nahe am Stamm. Beginnen wir also mit dem größten Ausreißer – in diesem Fall dem Medikament mit der stärksten Reduktion von Krankenhausaufenthalten im Vergleich zu Phasen, in denen der Patient etwas anderes oder gar nichts einnahm.

In dieser neuen Studie sind die am weitesten entfernten Äpfel die langwirksamen Injektionspräparate. Man könnte meinen: Ja, natürlich – Injektionspräparate lösen das Adhärenzproblem.

Man muss jedoch bedenken, dass wir hier einen Vergleich innerhalb der individuellen Krankheitsgeschichte jedes einzelnen Patienten betrachten. Wir vergleichen Phasen, in denen ein Injektionspräparat angewendet wurde, mit Phasen, in denen irgendetwas anderes eingenommen wurde.

Es handelt sich also um eine Teilgruppe von Patienten, die unter oralen Medikamenten wahrscheinlich Probleme hatten. Für diese Gruppe kann die Umstellung auf ein Injektionspräparat einen besonders starken Effekt auf die Hospitalisierungsrate haben. In der Epidemiologie bezeichnet man dies als Confounding by Indication.

Ranking der oralen Antipsychotika

Wie sieht es mit den oralen Äpfeln aus? Welcher liegt am weitesten vom Stamm entfernt? Da es viele Antipsychotika zu vergleichen gibt, fasse ich sie in drei Gruppen zusammen.

• Aripiprazol, Paliperidon, Zotepin und Brexpiprazol: Ihre Hazard Ratio (die Wahrscheinlichkeit einer Hospitalisierung im Vergleich zu Phasen mit einem anderen oder keinem Medikament) betrug 0,73, was auf eine Reduktion des Hospitalisierungsrisikos um etwa 25 % für diese vier Wirkstoffe hindeutet.
• Olanzapin und Quetiapin mit einer Hazard Ratio von 0,82 – nicht ganz so günstig.
• Risperidon bei 0,87 – ein noch geringerer Unterschied im Hospitalisierungsrisiko.

Man könnte spekulieren, dass sich die bipolare Behandlung in der Zeit seit der Einführung dieser älteren Medikamente so weit verbessert hat, dass die neueren Substanzen nicht deshalb besser abschneiden, weil sie wirksamer sind, sondern weil die Behandlung insgesamt besser geworden ist. Das mag sein. Doch im Rahmen dieser Studie ist der Unterschied durchaus bemerkenswert: eine Reduktion der Hospitalisierungen um 25 % gegenüber 20 % bei den älteren Wirkstoffen Olanzapin und Quetiapin.

Haloperidol und eine Reihe anderer Antipsychotika, die deutlich seltener eingesetzt werden, habe ich nicht aufgeführt. Keiner davon sticht als besser hervor.

Wie steht es mit Lurasidon, das inzwischen als Generikum erhältlich ist? Das schwache Abschneiden bei einer Hazard Ratio von 0,88 – ähnlich wie Risperidon – könnte darauf zurückzuführen sein, dass es noch so neu ist, dass es erst nach dem Versagen mehrerer anderer Therapien eingesetzt wird, sodass die behandelten Patienten eine schwerer zu behandelnde Population darstellen. Auch hier liegt ein Confounding by Indication vor.

Lithium übertraf jedes Antipsychotikum

Nun ist es an der Zeit, die Ergebnisse der Stimmungsstabilisatoren zu betrachten. Das Fazit: Lithium war besser als jedes orale Antipsychotikum, mit einer Hazard Ratio von 0,67. Zur Erinnerung: Aripiprazol und seine Gruppe lagen bei 0,73, also knapp über einer Risikoreduktion von 25 %. Lithium mit einer Hazard Ratio von 0,67 entspricht einer Risikoreduktion von 33 % – besser als jedes orale Antipsychotikum.

Wie schnitten die übrigen Stimmungsstabilisatoren ab? Valproat, Carbamazepin und sogar Lamotrigin als Monotherapie erzielten dasselbe Ergebnis wie Aripiprazol, mit einer Hazard Ratio von 0,72.

Einige Kombinationstherapien übertrafen die Monotherapie

Schließlich wurden auch Medikamentenkombinationen untersucht. Valproat plus Aripiprazol erwies sich dabei als wirksamer als Valproat allein, mit einer Hazard Ratio von 0,84, und Lithium plus Aripiprazol übertraf Lithium allein, bei einer Hazard Ratio von 0,87.

Solche Kombinationen folgen jedoch in der Regel auf eine gescheiterte Monotherapie, was den scheinbaren Vorteil der Zweifachtherapie gegenüber der Einzeltherapie überzeichnet. Die Autoren weisen zudem auf das Risiko zusätzlicher unerwünschter Ereignisse hin, darunter extrapyramidale Symptome, Akathisie, Gewichtszunahme und Prolaktinanstieg.

Fazit für die klinische Praxis

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie einen weiteren Ansatz bietet, um die optimale Erhaltungstherapie für Patienten mit bipolarer Störung wie Maria zu ermitteln. Ich hoffe, die Ergebnisse regen zum Nachdenken an. Aus meiner Sicht ergeben sich zwei wesentliche Befunde.

• Erstens: Zur Verhinderung von Krankenhausaufenthalten bei Patienten mit bipolarer Störung war Lithium besser als jedes orale Antipsychotikum; und jeder Stimmungsstabilisator – sogar Lamotrigin – war ebenso wirksam.
• Zweiter wesentlicher Befund: Hinsichtlich der Rückfallprävention übertrafen die neueren, teureren Antipsychotika sowie jene, die häufig ein metabolisches Syndrom verursachen – wie Olanzapin und Quetiapin – Aripiprazol nicht.

Was lässt sich also für Maria empfehlen, ergänzend zu den bipolar-spezifischen psychotherapeutischen Elementen? Wenn sie das Krankenhaus mit einem Antipsychotikum und einem Stimmungsstabilisator verlassen hat, unterstützt diese neue Studie eine vorsichtige Dosisreduktion mit dem Ziel, auf den Stimmungsstabilisator allein umzustellen – selbst wenn es sich dabei um Lamotrigin handelt.

Wenn sie nur ein Antipsychotikum erhält: Sollte Maria bei dem bleiben, was gewirkt hat, oder den Versuch unternehmen, auf ein Medikament mit geringerem Langzeitrisiko umzustellen? Für diese gemeinsame Entscheidung ist ein persönliches Verständnis von Marias individueller Situation unerlässlich.

Was sind ihre Ängste, ihre Hoffnungen, ihre Unterstützungsressourcen – und welche Risiken bestehen im Fall eines Rückfalls? Weder eine Netzwerk-Metaanalyse noch eine Kohortenstudie kann Ihnen das beantworten.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients

Yasuyuki Okumura, Hidetaka Tamune, Hiroyuki Harada & Tadafumi Kato

Background

Real-world evidence on pharmacotherapy for bipolar disorder remains limited; in particular, the effectiveness of combination therapies that are widely used in clinical practice has not been systematically assessed.

Aims

To assess the effectiveness of mono- and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics in preventing psychiatric hospitalisation.

Method

This population-based cohort study used a within-individual design and data from the National Database of Health Insurance Claims and Specific Health Check-ups of Japan. Patients aged ≥20 years, with a primary diagnosis of bipolar disorder treated in psychiatric settings between 1 April 2013 and 31 March 2022, were included. Follow-up continued until 31 May 2023. Exposures included monotherapy with mood stabilisers or antipsychotics, and combination therapy involving (a) lithium plus another mood stabiliser or (b) lithium, valproate or lamotrigine plus a commonly prescribed antipsychotic. The primary outcome was time to psychiatric hospitalisation. Adjusted hazard ratios (aHRs) with 95% confidence intervals were estimated using stratified Cox regression.

Results

Among 315 046 patients (median follow-up 7.1 years), 83 621 (26.5%) experienced psychiatric hospitalisation. Monotherapy with lithium (aHR 0.67 [0.66-0.68]), valproate (aHR 0.71, 95% CI 0.70-0.73), lamotrigine (aHR 0.72, 95% CI 0.69-0.75) and carbamazepine (aHR 0.74, 95% CI 0.70-0.78) was associated with reduced hospitalisation compared with non-use of any mood stabilisers. Antipsychotic monotherapy with 15 agents, including aripiprazole (aHR 0.73, 95% CI 0.70-0.75) and zotepine (aHR 0.74, 95% CI 0.69-0.79), was also associated with reduced risk compared with non-use of any antipsychotics. Combination therapy with lithium plus carbamazepine (aHR 0.73, 95% CI 0.64-0.83), zotepine (aHR 0.82, 95% CI 0.72-0.93), aripiprazole (aHR 0.87, 95% CI0.82-0.92) or valproate (aHR 0.92, 95% CI 0.87-0.97) was associated with further reductions in hospitalisation risk compared with lithium monotherapy.

Conclusions

This large, population-based study showed that monotherapy and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics varied in their effectiveness in preventing psychiatric hospitalisation. These findings may inform treatment decisions in the clinical management of bipolar disorder.

Referenz

Okumura, Y.; Tamune, H.; Harada, H. & Kato, T. (2026). Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients. The British Journal of Psychiatry; 1-9.