Folien und Transkript
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Ich werde nun über die Wahl von Antidepressiva bei Patienten unter Hämodialyse sprechen: kardiale Sicherheit, die Dialysierbarkeit von Medikamenten und Dosisanpassungen.
Referenzen:
- Siobhan Gee, M.Pharm., P.G.Dip., M.R.Pharm.S., Ph.D.
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Zunächst zur Wirkung der Dialyse auf psychiatrische Medikamente. Der wichtigste Grundsatz, den man im Hinterkopf behalten sollte, ist, dass die Dialyse die Nierenfunktion nicht wiederherstellt. Patienten unter Hämodialyse haben also zwischen ihren Dialysesitzungen nach wie vor eine extrem eingeschränkte oder gar keine Nierenfunktion. Das bedeutet, dass Medikamente, die durch die Dialyse nicht eliminiert werden, so eingesetzt werden sollten, wie man es bei einer schweren Niereninsuffizienz tun würde. Und selbst wenn Medikamente durch die Dialyse entfernt werden, ist das nicht gleichbedeutend mit einer funktionierenden Niere.
Referenzen:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Grundsätzlich sollten Medikamente durch die Dialyse eliminiert werden, da die Dialyse auf der Diffusion von Substanzen entlang eines Konzentrationsgradienten beruht. In der Praxis ist dies jedoch wesentlich komplexer, da die Elimination von mehreren Faktoren abhängt. Die Kombination dieser Faktoren bestimmt, was wir als Dialysierbarkeit eines Medikaments bezeichnen.
Referenzen:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Der erste Faktor ist die Molekülgröße. Das Medikament muss klein genug sein, um durch die semipermeablen Membranporen des Dialysegeräts zu gelangen.
Referenzen:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Der zweite Faktor ist die Proteinbindung. Moleküle, die an Proteine gebunden sind, sind zu groß, um die semipermeable Membran zu passieren. Das bedeutet, dass nur ungebundenes Medikament durch die Dialyse eliminiert werden kann. Der Anteil des Medikaments, der für die Elimination durch die Dialyse verfügbar ist, kann sich daher verändern, wenn sich der Proteinspiegel des Patienten ändert. Als Faustregel gilt: Medikamente mit einer Proteinbindung von mehr als 80 % werden durch die Dialyse weniger gut eliminiert als solche mit einer geringeren Proteinbindung.
Referenzen:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Der dritte Faktor, der zur Dialysierbarkeit beiträgt, ist das Verteilungsvolumen. Medikamente mit einem hohen Verteilungsvolumen weisen in der Regel eine geringere Plasmaproteinbindung auf, sind jedoch lipophiler. Das bedeutet, dass sie sich weit im Körpergewebe verteilen und nur in relativ geringen Mengen im Blut vorhanden sind. Da das Medikament im Blut verfügbar sein muss, um durch die Dialyse eliminiert werden zu können, ist die Wahrscheinlichkeit geringer, dass Medikamente mit einem sehr hohen Verteilungsvolumen durch die Dialyse entfernt werden. Ein Verteilungsvolumen von mehr als 0,7 mL/kg gilt in diesem Zusammenhang als hoch.
Referenzen:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Wenn wir uns nun speziell mit Patienten mit Depression befassen: Depressionen treten bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sehr häufig auf. Die Prävalenzrate ist möglicherweise dreimal so hoch wie in der Allgemeinbevölkerung, und die Depressionsraten bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung können sogar die Raten bei Patienten mit anderen chronischen Erkrankungen übersteigen. Wenn Patienten unter Hämodialyse auf Depressionen untersucht werden, sind die Raten ähnlich hoch – mindestens 1 von 4 Patienten ist betroffen, und viele Patienten werden weder diagnostiziert noch behandelt.
Referenzen:
- Palmer, S., Vecchio, M., Craig, J. C., Tonelli, M., Johnson, D. W., Nicolucci, A., Pellegrini, F., Saglimbene, V., Logroscino, G., Fishbane, S., & Strippoli, G. F. (2013). Prevalence of depression in chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis of observational studies. Kidney International, 84(1), 179–191. https://doi.org/10.1038/ki.2013.77
- Shirazian, S., Grant, C. D., Aina, O., Mattana, J., Khorassani, F., & Ricardo, A. C. (2016). Depression in chronic kidney disease and end-stage renal disease: Similarities and differences in diagnosis, epidemiology, and management. *Kidney International Reports*, *2*(1), 94–107. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2016.09.005
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Als Erklärung hierfür werden mindestens drei Dimensionen diskutiert. Zum einen könnte die mit der Depression assoziierte Entzündung zur Progression der Nierenerkrankung beitragen. Es ist möglich, dass Interleukin-6 eine Rolle in der Pathophysiologie der chronischen Nierenerkrankung spielt.
Referenzen:
- Sonikian, M., Metaxaki, P., Papavasileiou, D., Boufidou, F., Nikolaou, C., Vlassopoulos, D., & Vlahakos, D. V. (2010). Effects of interleukin-6 on depression risk in dialysis patients. *American Journal of Nephrology*, *31*(4), 303–308. https://doi.org/10.1159/000285110
- Katon, W. J. (2003). Clinical and health services relationships between major depression, depressive symptoms, and general medical illness. *Biological Psychiatry*, *54*(3), 216–226. https://doi.org/10.1016/s0006-3223(03)00273-7
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Die Belastung durch eine terminale Niereninsuffizienz kann selbst zu einer Depression führen, und eine Depression kann die wahrgenommene Belastung durch die terminale Niereninsuffizienz verstärken. Depressionen können die Therapietreue beeinträchtigen – Patienten mit chronischer Nierenerkrankung müssen in der Regel eine Vielzahl von Medikamenten einnehmen. Zudem kann es bei einer Depression schwierig sein, eine ausgewogene Ernährung aufrechtzuerhalten, die wiederum für eine gute Nierengesundheit wichtig ist.
Referenzen:
- Sonikian, M., Metaxaki, P., Papavasileiou, D., Boufidou, F., Nikolaou, C., Vlassopoulos, D., & Vlahakos, D. V. (2010). Effects of interleukin-6 on depression risk in dialysis patients. *American Journal of Nephrology*, *31*(4), 303–308. https://doi.org/10.1159/000285110
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Depressionen bei terminaler Niereninsuffizienz sind nicht nur im Hinblick auf die psychische Gesundheit selbst von großer Bedeutung, sondern auch weil sie mit einer erhöhten körperlichen Sterblichkeit assoziiert sind. Das Ausmaß des Mortalitätsrisikos durch die Nierenerkrankung ist dabei mit dem Schweregrad der Depression verknüpft: Je stärker die Depression ausgeprägt ist, desto höher ist das Mortalitätsrisiko im Zusammenhang mit der Nierenerkrankung.
Referenzen:
- Saglimbene, V., Palmer, S., Scardapane, M., Craig, J. C., Ruospo, M., Natale, P., Gargano, L., Leal, M., Bednarek-Skublewska, A., Dulawa, J., Ecder, T., Stroumza, P., Marco Murgo, A., Schön, S., Wollheim, C., Hegbrant, J., & Strippoli, G. F. (2017). Depression and all-cause and cardiovascular mortality in patients on haemodialysis: A multinational cohort study. Nephrology Dialysis Transplantation, 32(2), 377–384. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw016
- Wu, P. H., Lin, M. Y., Huang, T. H., Lin, Y. T., Hung, C. C., Yeh, Y. C., Kuo, H. T., Chiu, Y. W., Hwang, S. J., Tsai, J. C., & Carrero, J. J. (2019). Depression amongst patients commencing maintenance dialysis is associated with increased risk of death and severe infections: A nationwide cohort study. *PLoS ONE*, *14*(6), e0218335. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218335
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Antidepressiva sind bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung von großer Bedeutung – nicht nur für die Behandlung der Depression, sondern auch für die Prognose der Nierenerkrankung selbst. Trotz der hohen Prävalenz von Depressionen bei chronischer Nierenerkrankung und deren Auswirkungen sind klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Antidepressiva bei Dialysepatienten selten. Die meisten Studien sind recht kurz – auf 12 Wochen begrenzt –, viele sind nicht randomisiert oder offen gestaltet, und sie konzentrieren sich überwiegend auf SSRI. Das bedeutet, dass es schlicht nicht ausreichend Daten gibt, um die Wahl eines bestimmten Medikaments gegenüber einem anderen allein auf Basis der Wirksamkeit bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zu begründen.
Referenzen:
- Palmer, S. C., Natale, P., Ruospo, M., Saglimbene, V. M., Rabindranath, K. S., Craig, J. C., & Strippoli, G. F. (2016). Antidepressants for treating depression in adults with end-stage kidney disease treated with dialysis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016(5), CD004541. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004541.pub3
- Nagler, E. V., Webster, A. C., Vanholder, R., & Zoccali, C. (2012). Antidepressants for depression in stage 3-5 chronic kidney disease: a systematic review of pharmacokinetics, efficacy and safety with recommendations by European Renal Best Practice (ERBP). Nephrology, Dialysis, Transplantation, 27(10), 3736–3745. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs295
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Die Wahl sollte stattdessen auf den Patientenpräferenzen und der Extrapolation von Daten aus Nicht-Dialysepopulationen basieren. Die Sicherheit ist ebenfalls sehr wichtig und ist wahrscheinlich der entscheidendste Faktor, da Dialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung in der Regel eine erhebliche Komorbiditätslast tragen.
Referenzen:
- Palmer, S. C., Natale, P., Ruospo, M., Saglimbene, V. M., Rabindranath, K. S., Craig, J. C., & Strippoli, G. F. (2016). Antidepressants for treating depression in adults with end-stage kidney disease treated with dialysis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016(5), CD004541. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004541.pub3
- Nagler, E. V., Webster, A. C., Vanholder, R., & Zoccali, C. (2012). Antidepressants for depression in stage 3-5 chronic kidney disease: a systematic review of pharmacokinetics, efficacy and safety with recommendations by European Renal Best Practice (ERBP). Nephrology, Dialysis, Transplantation, 27(10), 3736–3745. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs295
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Es ist auch wichtig zu bedenken, dass einige Symptome, die bei Dialysepatienten häufig auftreten – wie Müdigkeit, Schlaflosigkeit oder Appetitlosigkeit – durch die Urämie bei chronischer Nierenerkrankung verursacht werden können, aber gleichzeitig mit den diagnostischen Kriterien einer Depression überlappen. Das ist ein wesentlicher Aspekt, den man sowohl bei der Analyse klinischer Studien in diesem Bereich als auch natürlich bei der Behandlung von Patienten berücksichtigen muss.
Referenzen:
- Shirazian, S., Grant, C. D., Aina, O., Mattana, J., Khorassani, F., & Ricardo, A. C. (2016). Depression in chronic kidney disease and end-stage renal disease: Similarities and differences in diagnosis, epidemiology, and management. *Kidney International Reports*, *2*(1), 94–107. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2016.09.005
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Kardiale Überlegungen sind bei der Verschreibung von Antidepressiva an Dialysepatienten von entscheidender Bedeutung. Das liegt daran, dass Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz aus mehreren Gründen ein erhöhtes Risiko für kardiale Nebenwirkungen haben – unter anderem durch Polypharmazie sowie durch erhebliche Elektrolytveränderungen während der Dialyse. Die Dialysezeit ist daher eine pro-arrhythmische Phase. Zudem haben Patienten mit chronischer Nierenerkrankung häufig kardiovaskuläre Komorbiditäten.
Referenzen:
- Weinhandl, E. D. (2019). Piecing together the risk of sudden cardiac death on dialysis. *Journal of the American Society of Nephrology: JASN*, *30*(4), 521–523. https://doi.org/10.1681/ASN.2019020185
- Assimon, M. M., Brookhart, M. A., & Flythe, J. E. (2019). Comparative cardiac safety of selective serotonin reuptake inhibitors among individuals receiving maintenance hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology, 30(4), 611–623. https://doi.org/10.1681/ASN.2018101032
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Die risikoreichsten Zeitpunkte für ein kardiales Ereignis sind die Stunden vor, während und unmittelbar nach der Dialyse. Das liegt daran, dass die Flüssigkeitsbelastung bis zum Zeitpunkt der Dialyse zunimmt, was in den vorangegangenen 12 Stunden das Bradykardie-Risiko erhöht sowie einen Anstieg des rechtsventrikulären Drucks verursacht – all das erhöht das Vorhofflimmern-Risiko während der Dialyse. Es gibt auch weitere Aspekte zu beachten: Wenn ein Patient beispielsweise ein frequenzregulierendes Medikament einnimmt, das durch die Dialyse eliminiert wird, ist das Arrhythmie-Risiko unmittelbar nach der Dialyse höher.
Referenzen:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
- Weinhandl, E. D. (2019). Piecing together the risk of sudden cardiac death on dialysis. *Journal of the American Society of Nephrology: JASN*, *30*(4), 521–523. https://doi.org/10.1681/ASN.2019020185
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Es gibt eine große retrospektive Kohortenstudie mit mehr als 65.000 Hämodialysepatienten, die Citalopram oder Escitalopram im Vergleich zu nicht-QT-verlängernden SSRI einnahmen. Diese Studie ergab ein Hazard Ratio für den plötzlichen Herztod von 1,18 für Escitalopram und Citalopram. Das absolute Risiko eines plötzlichen Herztodes war sehr gering – 0,02 % gegenüber 0,017 % –, aber das entspricht einem zusätzlichen Todesfall pro 48 behandelten Patienten pro Jahr. Der Effekt ist bei älteren Patienten, bei Frauen, bei Patienten mit vorbestehenden Erregungsleitungsstörungen und bei Patienten, die andere QT-verlängernde Medikamente einnehmen, stärker ausgeprägt.
Referenzen:
- Assimon, M. M., Brookhart, M. A., & Flythe, J. E. (2019). Comparative cardiac safety of selective serotonin reuptake inhibitors among individuals receiving maintenance hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology, 30(4), 611–623. https://doi.org/10.1681/ASN.2018101032
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Aufgrund dieser Studie würde ich Citalopram und Escitalopram bei Dialysepatienten nach Möglichkeit vermeiden, insbesondere bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung. Trizyklische Antidepressiva würde ich aus demselben Grund ebenfalls vermeiden – aufgrund ihrer pro-arrhythmischen Wirkung, des potenziellen Bradykardie-Risikos und des Einflusses trizyklischer Medikamente auf die kardiale Kontraktilität.
Referenzen:
- Assimon, M. M., Brookhart, M. A., & Flythe, J. E. (2019). Comparative cardiac safety of selective serotonin reuptake inhibitors among individuals receiving maintenance hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology, 30(4), 611–623. https://doi.org/10.1681/ASN.2018101032
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Meine bevorzugten Optionen wären Mirtazapin oder Sertralin, da beide Antidepressiva als sicher bei Patienten nach einem Myokardinfarkt eingestuft wurden. Es geht hier also vor allem um Medikamente, die bei Patienten mit hohem kardialem Risiko als sicherer bekannt sind. Weder Mirtazapin noch Sertralin werden durch die Dialyse eliminiert. Allerdings sollte Mirtazapin bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz niedrig dosiert begonnen und vorsichtig gesteigert werden, da die Clearance von Mirtazapin bei schwerer Niereninsuffizienz um etwa 50 % reduziert sein kann. Sertralin ist etwas einfacher in der Handhabung: Die Clearance wird durch eine Niereninsuffizienz nicht wesentlich beeinflusst, und es kann wie gewohnt verschrieben werden.
Referenzen:
- Honig, A., Kuyper, A. M., Schene, A. H., van Melle, J. P., de Jonge, P., Tulner, D. M., Schins, A., Crijns, H. J., Kuijpers, P. M., Vossen, H., Lousberg, R., Ormel, J., & MIND-IT investigators. (2007). Treatment of post-myocardial infarction depressive disorder: A randomized, placebo-controlled trial with mirtazapine. *Psychosomatic Medicine*, *69*(7), 606–613. https://doi.org/10.1097/PSY.0b013e31814b260d
- O'Connor, C. M., Jiang, W., Kuchibhatla, M., Silva, S. G., Cuffe, M. S., Callwood, D. D., Zakhary, B., Stough, W. G., Arias, R. M., Rivelli, S. K., & Krishnan, R. (2010). Safety and efficacy of sertraline for depression in patients with heart failure: Results of the SADHART-CHF trial. *Journal of the American College of Cardiology*, *56*(9), 692–699. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.03.068
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Das einzige Antidepressivum, das möglicherweise ein Problem – insbesondere im Zusammenhang mit der Dialyse – darstellt, ist Moclobemid. Moclobemid ist zu 50 % proteingebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 1 L/kg. Es wird wahrscheinlich durch die Hämodialyse dialysiert, jedoch wird fast kein Moclobemid über den Urin ausgeschieden. Daher muss die Dosierung von Moclobemid bei Niereninsuffizienz nicht angepasst werden – die Nieren sind an seiner Ausscheidung kaum beteiligt. Die Dialyse sollte daher keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen haben, was durch publizierte Daten bestätigt wird, die keine pharmakokinetischen Veränderungen von Moclobemid bei Dialysepatienten zeigen. Obwohl es theoretisch aufgrund der Dialysierbarkeit des Medikaments ein Problem darstellen könnte, ist es in der Praxis wahrscheinlich kein relevantes Problem.
Referenzen:
- Ashley, C., & Dunleavy, A. (Eds.). (2022). *The renal drug database*. CRC Press. https://doi.org/10.1201/9781003221487
- Stoeckel, K., Pfefen, J. P., Mayersohn, M., Schoerlin, M. P., Andressen, C., Ohnhaus, E. E., Frey, F., & Guentert, T. W. (1990). Absorption and disposition of moclobemide in patients with advanced age or reduced liver or kidney function. Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum, 360, 94–97. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.1990.tb05346.x
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Wichtige Punkte zum Einsatz von Antidepressiva bei Dialysepatienten: Die Dialyse stellt die Nierenfunktion nicht wieder her. Patienten haben zwischen den Dialysesitzungen nach wie vor eine extrem eingeschränkte bis fehlende Nierenfunktion. Das bedeutet, dass Medikamente, die nicht durch die Dialyse eliminiert werden, so eingesetzt werden sollten, wie man es bei schwerer Niereninsuffizienz tun würde. Depressionen sind bei Dialysepatienten sehr häufig. Es gibt keine ausreichenden Daten, die die Überlegenheit eines bestimmten Antidepressivums hinsichtlich der Wirksamkeit bei Dialysepatienten belegen.
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Antidepressiva werden nicht dialysiert und sollten daher entsprechend den Leitlinien für schwere Niereninsuffizienz dosiert werden. Für Citalopram und Escitalopram besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod, weshalb diese Medikamente idealerweise vermieden werden sollten. Trizyklische Antidepressiva sollten aufgrund des kardialen Risikos ebenfalls vermieden werden. Sertralin und Mirtazapin sind im Allgemeinen gute Optionen.
