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Wirkmechanismus und klinischer Einsatz von KarXT
In diesem Quick Take möchte ich eine aktuelle Publikation vorstellen, die klinische Studiendaten zu KarXT anhand einer einzigen Kennzahl zusammenfasst: der NNT – der Number Needed to Treat.
KarXT ist das kürzlich zugelassene Antipsychotikum, das Xanomelin mit Trospium kombiniert. Die FDA-Zulassung erfolgte im vergangenen September. Das Besondere an diesem Präparat ist sein Wirkmechanismus: cholinerger Agonismus. Trospium – das „T“ in KarXT – wurde lediglich hinzugefügt, um periphere cholinerge Nebenwirkungen zu reduzieren. Die antipsychotische Wirkung geht auf Xanomelin zurück – das „X“. Und falls Sie sich fragen, wofür „Kar“ steht: Es bezieht sich auf Karuna, das Unternehmen, das das Präparat entwickelt hat.
Stellen wir uns vor, ein Patient hört von diesem neuen Medikament und möchte es ausprobieren. Als Kliniker müssen wir zwei wesentliche Fragen beantworten: Ist es wirksam? Und ist es sicher?
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Die NNT als klinisches Übersetzungsinstrument
Sie könnten nun die einzelnen Zulassungsstudien zu Xanomelin heranziehen und die relevanten Informationen selbst extrahieren. Oder – und dafür sind wir hier – Sie greifen auf die Publikation von Leslie Citrome zurück, die die verfügbaren Daten auf hilfreiche Weise für Sie und Ihre Patienten aufbereitet: mithilfe der sogenannten NNT, der Number Needed to Treat.
Ein kurzer Exkurs zur Bedeutung der NNT: Wer dieser Kennzahl in der Psychiatrie begegnet ist, kennt vermutlich Citrome. Er hat es sich zur Aufgabe gemacht, Studiendaten für den klinischen Alltag verständlich zu machen – darunter NNT und ihr Gegenstück, die NNH (Number Needed to Harm).
Beide Maßzahlen dienen als vereinfachte Kurzform, um den erwarteten Nutzen und die Risiken unserer pharmakologischen Behandlungen greifbarer zu machen. Die NNT ist schlicht eine Möglichkeit, die in einer klinischen Studie ermittelte Wirksamkeit eines Medikaments in eine intuitive Kennzahl zu überführen. Sie liefert eine mögliche Schätzung der Effektgröße.
Die NNT ist definiert als die Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, damit ein zusätzlicher günstiger Behandlungsausgang – in der Regel im Vergleich zu Placebo – erzielt wird. Die NNT beantwortet die Frage, die Sie als Kliniker stellen würden: Wie viele meiner Patienten muss ich mit diesem Medikament behandeln, damit bei einem von ihnen das gewünschte Ergebnis eintritt?
Die NNT berücksichtigt dabei die Placebo-Ansprechrate und den Umstand, dass kein Medikament bei allen Patienten zu 100 % wirkt. Der gewünschte Behandlungsausgang kann auch die Verhinderung eines unerwünschten Ereignisses sein, wie etwa Tod oder Schlaganfall. Anders ausgedrückt: Die NNT ist eine intuitivere und einfachere Methode, um abzuschätzen, wie wahrscheinlich eine Behandlung dem jeweiligen Patienten nutzen wird.
Berechnung der NNT
Die Berechnung erfolgt in drei Schritten:
- Bestimmung der absoluten Differenz der Ereignisraten (absolute Risikoreduktion, ARR).
- Bildung des Kehrwerts dieser Differenz.
- Aufrunden auf die nächste ganze Zahl – halbe Patienten gibt es nicht!
Eine NNT von:
- 1 = 100 % Wirksamkeit (alle Patienten profitieren)
- 2 = jeder zweite behandelte Patient profitiert
- Niedrigere Werte = stärkere Wirksamkeit
Generell gilt eine NNT zwischen 1 und 5 als sehr gut. Eine einstellige NNT wird als klinisch bedeutsam angesehen.
Die NNH folgt der gleichen Logik, bezieht sich jedoch auf unerwünschte Ereignisse.
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NNT setzt kategoriale Endpunkte voraus
Ein weiterer wichtiger Hinweis: Die NNT erfordert einen kategorialen oder binären Endpunkt – also ein klares Ja-oder-Nein-Ergebnis wie Tod oder Schlaganfall. Wenn die Zielvariable kontinuierlich ist – wie etwa eine psychopathologische Ratingskala –, muss zunächst ein kategorialer Endpunkt definiert werden: zum Beispiel eine Symptomreduktion von 30 % als Kriterium für das Ansprechen auf die Behandlung.
Klinische Studien stellen in der Regel einen solchen Endpunkt bereit, und genau dieser wird auch für KarXT verwendet. Das Ansprechen auf KarXT ist in dieser Betrachtung daher als eine Reduktion der Psychopathologie um 30 % definiert – nicht als vollständige Symptomfreiheit.
KarXT-Studiendaten: EMERGENT 1–3
Die NNT für KarXT basiert auf drei Zulassungsstudien: EMERGENT 1, 2 und 3. Jede dieser Studien war eine fünfwöchige, placebokontrollierte Akutphasenstudie mit nahezu identischem Design und identischen Endpunkten.
Das Ergebnis: Die gepoolte NNT für KarXT beträgt 5. Das bedeutet, dass fünf Patienten behandelt werden müssen, damit bei einem zusätzlichen Patienten ein Ansprechen erzielt wird – definiert als eine Reduktion der Psychopathologie um ≥ 30 % nach fünf Behandlungswochen.
Wie sieht es mit der Verträglichkeit aus?
- Die NNH lag in der Regel bei >10 (was als günstig zu bewerten ist).
- Ausnahme: Übelkeit und Erbrechen wiesen eine niedrigere NNH auf.
- Die Abbruchrate aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen betrug jedoch nur 49, was darauf hindeutet, dass diese Symptome häufig toleriert wurden.
Die Publikation enthält auch die LHH (Likelihood to be Helped or Harmed), doch das Wichtigste ist: KarXT hat eine einstellige NNT von 5.
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Klinische Bedeutung der NNT von KarXT
Die einstellige NNT von 5 für KarXT zeigt, dass es sich um ein wirksames Antipsychotikum für die Akutphasenbehandlung der Psychose handelt. Dennoch ist zu beachten, dass nicht alle Patienten ansprechen werden.
Welche genaue Rolle KarXT in Ihrem Behandlungsalgorithmus einnehmen wird – wann und bei welchen Patienten es eingesetzt werden sollte –, muss noch geklärt werden. Erst die Zeit und eine wachsende klinische Erfahrung werden diese Fragen beantworten.
Denken Sie daran: Die NNT ist zwar eine hilfreiche Kennzahl, sie erzählt jedoch nicht die ganze Geschichte. Sie ist lediglich ein Instrument, das Ihnen dabei helfen kann, fundierte Therapieentscheidungen für Ihre Patienten zu treffen.
Abstract
Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.
Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed
Leslie Citrome, Nichole M Neugebauer, Alicia A Meli, Judith Kando
Purpose
Describe xanomeline and trospium chloride efficacy and safety/tolerability for the treatment of schizophrenia using number needed to treat (NNT), number needed to harm (NNH), and likelihood to be helped or harmed (LHH).
Methods
Categorical data were extracted from the three 5-week, randomized, double blind, placebo controlled EMERGENT-1, EMERGENT-2, and EMERGENT-3 clinical trials of xanomeline/trospium in adults with schizophrenia experiencing acute psychosis. Efficacy was assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), and categorical response criteria. Safety and tolerability were assessed using rates of discontinuation and treatment-emergent adverse events (TEAEs). NNT, NNH, and LHH values were calculated for each individual study as well as pooled.
Results
In data from the acute EMERGENT trials, NNT estimates were significant for xanomeline/trospium vs placebo for the pre-specified treatment response threshold of ≥30% reduction from baseline in PANSS total score at Week 5 (NNT=5 [95% CI, 4-8]). NNT estimates for response thresholds of ≥20% and ≥40% reduction from baseline in PANSS total score and ≥1- and ≥2-point decrease from baseline in CGI-S score were <10, indicating a clinically relevant therapeutic benefit of xanomeline/trospium over placebo. Estimates of NNH vs placebo for the most common TEAEs were >10, with the exception of nausea and vomiting; however, rates of discontinuations due to TEAEs of nausea, dyspepsia, or vomiting were low (NNH=49 [95% CI, 28-182]). LHH indicated an overall benefit of xanomeline/trospium vs placebo for all assessed outcomes. In indirect comparisons based on published data from trials of available antipsychotics approved for schizophrenia, xanomeline/trospium exhibited comparable or more robust NNT estimates vs placebo and was the least likely agent to be associated with weight gain or somnolence/sedation.
Conclusion
In the 5-week EMERGENT clinical trials, NNT, NNH, and LHH assessments demonstrated a favorable benefit-risk profile for xanomeline/trospium.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov identifiers: NCT03697252, NCT04659161, NCT04738123.
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Referenz
Citrome, L.; Neugebauer, N.; Meli, A. & Kando, J. (2025). Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed. Neuropsychiatr Dis Treat.; Volume 21:761-773.
