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Welches adjuvante Antipsychotikum ist bei Depression am besten geeignet?
Diese neue Netzwerk-Metaanalyse hat in der Fachliteratur einige Aufmerksamkeit erregt, weshalb ich hier eine übergeordnete Einordnung anbieten möchte. Die zentrale Forschungsfrage lautete: Welches von fünf atypischen Antipsychotika, die derzeit von der FDA für die adjuvante Behandlung der schweren depressiven Störung zugelassen sind, ist am besten geeignet?
Ein direkter Vergleich (Head-to-Head-Studie) wäre selbstverständlich ideal. Da solche Studien jedoch selten sind – ein Fünf-Präparate-Vergleich erst recht –, liefert eine Netzwerk-Metaanalyse zumindest eine Einschätzung des relativen Nutzens und Risikos.
CANMAT empfiehlt Aripiprazol und Brexpiprazol
Um diese Metaanalyse einzuordnen, sollten zunächst die internationalen Behandlungsleitlinien betrachtet werden: Welche Therapieoptionen werden generell für Patienten empfohlen, die auf ein Antidepressivum nur partiell ansprechen? Auf dieser Grundlage lässt sich gezielt fragen, welche Antipsychotika empfohlen werden, und diese Empfehlungen können dann mit den Ergebnissen der neuen Netzwerk-Metaanalyse verglichen werden.
Die Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT)-Leitlinien haben 2023 die Depression bei unzureichendem Ansprechen auf ein Antidepressivum adressiert. Der Algorithmus empfiehlt zunächst, psychologische Behandlungen „möglichst frühzeitig“ einzubeziehen. Als Erstlinienoptionen werden kognitive Verhaltenstherapie, interpersonelle Therapie und Verhaltensaktivierung genannt.
Darüber hinaus sollte ein Wechsel des Antidepressivums in Betracht gezogen werden – insbesondere bei gleichzeitig bestehenden Nebenwirkungsproblemen und unzureichendem Ansprechen. Alternativ bietet sich eine Augmentation an, vor allem bei klar erkennbarem partiellem Ansprechen. Für die Augmentation gelten Aripiprazol und Brexpiprazol als Erstlinienoptionen.
Beide werden auch in der neuen Netzwerk-Metaanalyse eine Rolle spielen.
NICE nennt vier gleichwertige Optionen
In den Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in England gelangt man zur medikamentösen Augmentation, nachdem persönliche und soziale Faktoren, Therapieadhärenz, Diagnose sowie Psychotherapieoptionen einschließlich Sport berücksichtigt wurden. Vier Optionen werden dabei als gleichwertig eingestuft:
- Aripiprazol
- Olanzapin
- Quetiapin
- Lithium
Von diesen ist nur Aripiprazol in der neuen Netzwerk-Metaanalyse enthalten. Lithium wurde ausgeschlossen, da es kein Antipsychotikum ist – obwohl mehrere Metaanalysen seine Überlegenheit gegenüber Placebo als Adjuvans zu einem Antidepressivum belegt haben, mit einer geringeren Effektstärke als die antipsychotische Augmentation. Auch die mögliche antisuizidale Wirkung von Lithium sollte klinisch berücksichtigt werden.
Olanzapin und Quetiapin IR ausgeschlossen
Olanzapin wurde ebenfalls nicht in die neue Metaanalyse einbezogen, obwohl seine Wirksamkeit in Kombination mit Fluoxetin belegt ist. Quetiapin als Sofortfreisetzungsformulierung (IR) wurde ebenfalls ausgeschlossen – trotz mehrerer randomisierter Studien, die eine antidepressive Wirkung als Monotherapie bei unipolarer Depression belegen –, da es keine FDA-Zulassung für diese Indikation besitzt. Lediglich Quetiapin in der Retardformulierung (XR) verfügt über eine solche Zulassung und wurde daher eingeschlossen.
Studiendesign begünstigt teure Präparate
Durch die Beschränkung auf FDA-zugelassene Präparate ist diese neue Netzwerk-Metaanalyse strukturell auf neuere, teurere Wirkstoffe ausgerichtet – also auf jene, zu denen noch weniger langfristige klinische Erfahrung vorliegt.
Es ist daher wichtig, diese Studie nicht als umfassenden Leitfaden für den Umgang mit partiellem Ansprechen auf Antidepressiva zu verstehen.
Lumateperone mit den höchsten Ansprechraten
Mit diesem Vorbehalt sollen nun die Ergebnisse betrachtet werden – gleichnishaft als Rennen zwischen fünf Pferden: Sechs Wochen nach dem Start suchen wir das adjuvante Antipsychotikum mit den besten Ansprechraten. Und auf den letzten Metern liegt Lumateperone vorn, dicht gefolgt von Aripiprazol.
Abbruchraten sprechen für Aripiprazol
Gleichzeitig gibt es jedoch eine zweite Ziellinie: Die Abbruchraten spiegeln die Nebenwirkungsbelastung in den ersten sechs Wochen wider. Nach diesem Kriterium belegt Lumateperone den letzten Platz, Aripiprazol den ersten.
Dennoch wäre es voreilig, Aripiprazol als das beste adjuvante Antipsychotikum zu bezeichnen. So wurde in den Lumateperone-Studien eine fixe Dosis von 42 mg verwendet, während in den zahlreichen Aripiprazol-Studien variierende und titrierte Dosierungen zum Einsatz kamen. Die geringere Verträglichkeit von Lumateperone könnte also schlicht auf diese Fixdosierung zurückzuführen sein. Zudem war Lumateperone als einziges der fünf Präparate – neben Aripiprazol, Quetiapin, Brexpiprazol und Cariprazin – nicht mit einer klinisch relevanten Gewichtszunahme assoziiert.
Erhebliche Kostenunterschiede
Das Rennen ist also nicht eindeutig entschieden. Doch eines ist klar. Basierend auf GoodRx-Daten zu US-amerikanischen Preisen:
- Generisches Aripiprazol: 16 $ pro Monat
- Quetiapin Sofortfreisetzung: 9 $ pro Monat
- Brexpiprazol: ca. 1.500 $ pro Monat
- Lumateperone: 1.800 $ pro Monat
Um diese Kostenunterschiede zu rechtfertigen, müssten deutliche Vorteile hinsichtlich Wirksamkeit, Nebenwirkungsprofil und Risiken nachgewiesen werden. Solche Unterschiede wurden in dieser Netzwerk-Metaanalyse jedoch nicht beobachtet.
Fazit für die klinische Praxis
Zusammenfassend lässt sich festhalten: Welche Optionen stehen bei partiellem Ansprechen auf ein Antidepressivum zur Verfügung? Es gibt mehrere Möglichkeiten, darunter auch psychotherapeutische Ansätze. Aus dieser neuen Analyse lässt sich jedoch eine Schlussfolgerung klar ziehen:
Neuere, kostenintensive Präparate sind generischem Aripiprazol – oder den nicht eingeschlossenen Wirkstoffen – nicht eindeutig überlegen.
Abstract
Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.
Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder A Systematic Review and Network Meta-Analysis
Roger S. McIntyre, MD; Stephen M. Stahl, MD, PhD; Sung Ryul Shim, MPH, PhD; Maurizio Pompili, MD, PhD; Joseph F. Goldberg, MD; Christoph U. Correll, MD; Angela T. H. Kwan, MSc; Christine E. Dri, HBSc; Heidi Xu; Maj Vinberg, MD, PhD, DmSc & Taeho Greg Rhee, PhD
Importance
Most adults living with major depressive disorder (MDD) fail to achieve remission with conventional antidepressants. The US Food and Drug Administration (FDA) has approved 5 atypical antipsychotics in MDD on the basis of their substantial evidence of efficacy and safety.
Objective
To compare the efficacy and acceptability of FDA-approved atypical antipsychotics for the adjunctive treatment of MDD in order to provide decision support to practitioners and persons with lived experience.
Data Sources
A systematic search was conducted using PubMed/MEDLINE, PsycINFO, the Cochrane Library, and Embase from database inception through July 15, 2025.
Study Selection
Six independent raters screened publications for eligibility. Inclusion criteria were atypical antipsychotics that are FDA approved in the adjunctive treatment of MDD.
Data Extraction and Synthesis
Two independent raters obtained data and examined risk of bias in accordance with the Cochrane criteria. Effect sizes were synthesized using random-effects models. Data were analyzed from August to September 2025.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were efficacy (ie, ≥50% reduction from baseline in the total Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS] score) and acceptability (ie, all-cause discontinuation).
Results
A total of 22 short-term studies comprising 10 962 participants (aripiprazole: n = 1297; brexpiprazole: n = 1973; cariprazine: n = 1894; lumateperone: n = 483; quetiapine extended release [XR]: n = 719; and placebo: n = 4596) were included for analysis. Lumateperone had the highest effect size for efficacy (risk ratio [RR], 1.72; 95% credible interval [CrI], 1.40-2.15), followed by aripiprazole (RR, 1.53; 95% CrI, 1.32-1.77), brexpiprazole (RR, 1.38; 95% CrI, 1.18-1.65), cariprazine (RR, 1.20; 95% CrI, 1.07-1.36), and quetiapine XR (RR, 1.15; 95% CrI, 0.96-1.35). A hierarchy of acceptability was observed, with aripiprazole exhibiting the highest acceptability (RR, 1.16; 95% CrI, 0.89-1.50), followed by cariprazine (RR, 1.44; 95% CrI, 1.15-1.82), brexpiprazole (RR, 1.47; 95% CrI, 1.18-1.85), quetiapine XR (RR, 1.56; 95% CrI, 1.14-2.12), and lumateperone (RR, 2.30; 95% CrI, 1.45-3.84). Secondary outcomes (eg, symptomatic remission) and exploratory outcomes (eg, clinically significant weight gain) accorded with the coprimary outcomes.
Conclusions and Relevance
This systematic review and meta-analysis indicates that differences exist between adjunctive atypical antipsychotics in the treatment of MDD with respect to overall efficacy and acceptability, which should be simultaneously considered. The absence of adequate and well-controlled studies documenting maintenance efficacy of adjunctive atypical antipsychotics in MDD remains a knowledge gap.
Referenz
McIntyre, R.; Stahl, S.; Shim, S.; Pompili, M.; Goldberg, J.; Correll, C. et al. (2026). Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry; 83(7):741.
