03. Was ist der optimale therapeutische Bereich für Lithium bei der bipolaren Störung?

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Referenzserumspiegel für Lithium variieren

In meiner Tätigkeit im psychiatrischen Notfalldienst meines lokalen medizinischen Zentrums begegne ich einem Referenzserumspiegel für Lithium von 0,5 bis 1,5 mmol/L. Wenn ich jedoch im gemeindepsychiatrischen Zentrum einen Lithiumspiegel anordne, zeigt sich ein abweichender Referenzbereich von 0,6 bis 1,2. Eine Internetrecherche zu therapeutischen Lithiumspiegeln liefert eine Vielzahl unterschiedlicher Bereiche, von denen nur ein Teil mit Quellenangaben versehen ist.

Erweiterte Einschlusskriterien für das systematische Review

Erfreulicherweise untersucht eine aktuelle Literaturübersicht im International Journal of Bipolar Disorders die Evidenzbasis für den therapeutischen Serumspiegel von Lithium. Man könnte sich vorstellen, dass eine doppelblinde Studie mit Patienten unter Lithiummonotherapie in einer einheitlichen Phase der bipolaren Störung durchgeführt wurde, bei der die Probanden randomisiert verschiedenen Dosierungsregimen mit a priori definierten, fixen Lithiumserumbereichen zugeteilt wurden. Mit dieser Erwartung standen die Autoren nicht allein – auch ein Expertengremium für bipolare Störungen hegte diese Vorstellung.

Dies waren die Kriterien für ihr systematisches Literaturreview sowie die Anzahl der gefundenen Studien, die diese Kriterien erfüllten: insgesamt null. Daher wurden die Kriterien über die euthyme bipolare Störung hinaus erweitert und schlossen nun ein:

• Probanden mit rezidivierenden depressiven Episoden, sofern die jeweiligen Diagnosen separat berichtet wurden
• Weitere Psychopharmaka zusätzlich zu Lithium
• Nicht-randomisierte Studien, sofern kein eindeutiger Hinweis auf Channeling – eine Form des Allokationsbias – vorlag
• Vergleich verschiedener fixer Lithiumspiegel ohne a priori festgelegte Definition

Interpretation von sieben heterogenen Studien

Anhand dieser erweiterten Kriterien konnten sieben Studien aus den vorangegangenen 37 Jahren identifiziert werden. Die Zusammenführung dieser sieben Studien zu einem einheitlichen Empfehlungsset war anspruchsvoll, da jede Studie folgende Unterschiede aufwies:

• Eine unterschiedliche Anzahl von Serumspiegelbereichen
• Verschiedene Grenzwerte der Serumspiegel, die von 0,3 mmol/L bis 1,4 mmol/L reichten
• Nicht alle Studien verwendeten das Wiederauftreten einer affektiven Episode (manisch oder depressiv) als Endpunkt; einige Studien nutzten Ratingskalen
• Drei Studien enthielten Daten zu Verträglichkeit und Nebenwirkungen

Hier kam das Expertengremium zum Einsatz, um die sieben Studien zu interpretieren. 33 Experten beantworteten den Fragebogen; ein Konsens wurde bei einer Übereinstimmung von 80 % definiert.

Konsens zur Erhaltungstherapie

Es wurde ein Konsens erzielt, dass:

• Der Serumspiegel 12 Stunden (± 1 Stunde) nach der letzten Dosis gemessen werden sollte, unabhängig davon, ob die Einnahme täglich oder zweimal täglich als sofort- oder retardiertes Lithiumpräparat erfolgt
• Initiale Serumspiegel bei Patienten unter Erhaltungstherapie mit Lithium 0,6 bis 0,8 mmol/L betragen sollten, mit der Option:
• Eine Obergrenze für die Erhaltungstherapie ist erforderlich, jedoch bestand kein Konsens hinsichtlich des genauen Werts (36 % sprachen sich für 1,0 mmol/L aus, 39 % für 1,2 mmol/L)
• Obwohl kein formaler Konsens erreicht wurde, stimmten 63,6 % zu, dass die initialen Zielwerte für Patienten im Alter von 65 bis 79 Jahren niedriger angesetzt werden sollten, konkret 0,4 bis 0,6 mmol/L

Evidenz zur Akutbehandlung

Für die Akutbehandlung zitieren die Autoren der vorliegenden Literaturübersicht die Originalstudien aus den frühen 1970er Jahren, in denen die Wirksamkeit von Lithium im Vergleich zu Antipsychotika belegt wurde. Die dabei angestrebten Serumspiegel lagen bei:

• 0,6 bis 1,3 mmol/L in mehreren Studien
• Einem Ausreißer mit einem durchschnittlichen Serumspiegel von etwa 0,5 mmol/L

Die Autoren zitieren eine Studie, die dem methodischen Ideal eines Vergleichs randomisiert zugewiesener Dosierungen mit unterschiedlich resultierenden Serumspiegeln am nächsten kommt. In diesem Crossover-Design wurden Probanden mit akuter Manie randomisiert abwechselnden 10-Tages-Blöcken mit niedrigen, mittleren oder hohen Lithiumdosen oder Placebo zugeteilt.

Serumspiegel und klinisches Ansprechen

Am Ende jedes 10-Tages-Blocks wurden die Lithiumserumspiegel zusammen mit Manie-Ratingskalen erfasst:

• Serumspiegel unter 0,4 mmol/L führten in etwa 30 % der Blöcke zu einer Verbesserung
• Spiegel über 1,2 mmol/L führten in über 80 % zu einer Verbesserung
• Spiegel von 0,4 bis 0,8 mmol/L führten in knapp unter 60 % der Blöcke zu einer Verbesserung
• Spiegel von 0,8 bis 1,2 mmol/L führten in etwa 70 % zu einer Verbesserung

Jede Erhöhung des Serumspiegels auf den nächsten Bereich war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung in den Manie-Ratingskalen verbunden. Bei 9 von 68 Patienten traten toxische Symptome auf, die eine Dosisreduktion erforderten:

• 5 Patienten während der Hochdosisphasen mit Lithiumserumspiegeln von 1,55 mmol/L bis 1,8 mmol/L
• 4 Patienten während der Mitteldosisphasen mit Serumspiegeln von 1,25 mmol/L bis 1,63 mmol/L

Die Autoren dieser Studie kamen zu dem Schluss, dass Serumspiegel bis zu 1,2 mmol/L bei Patienten mit akuter Manie mit einer zunehmenden Wirksamkeit assoziiert sind.

Fazit

Das wesentliche Fazit aus dieser Literaturübersicht lautet, dass in Ermangelung idealer randomisierter, placebokontrollierter Doppelblindstudien eine Kombination aus folgenden Ansätzen empfehlenswert ist:

• Leitlinien des Expertengremiums für die Erhaltungstherapie
• Ergebnisse der randomisierten Studie zur akuten Manie

Konkret kann für Erwachsene unter 64 Jahren ein initialer Zielwert von 0,6 bis 0,8 mmol/L angestrebt werden. Das klinische Ansprechen sollte die Entscheidung leiten, ob:

• Die Dosis erhöht wird, um bei akuter Manie einen maximalen Serumspiegel von 1,2 mmol/L zu erzielen
• Eine Erhöhung auf 1,0 mmol/L für die Erhaltungstherapie erfolgt
• Bei Patienten mit schlechter Verträglichkeit von Nebenwirkungen eine Dosis, die einem Spiegel von 0,4 bis 0,6 mmol/L entspricht, in Betracht gezogen wird

Wie stets sollte die niedrigste wirksame Dosis angestrebt werden, um Nebenwirkungen von Lithium – einschließlich der Nephrotoxizität – zu minimieren.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Lithium and its effects: does dose matter?

Mirko Manchia, Pasquale Paribello, Martina Pinna, Luca Steardo Jr., Bernardo Carpiniello, Federica Pinna, Claudia Pisanu, Alessio Squassina & Tomas Hajek

Background

Decades of clinical research have demonstrated the efficacy of lithium in treating acute episodes (both manic and depressive), as well as in preventing recurrences of bipolar disorder (BD). Specific to lithium is its antisuicidal effect, which appears to extend beyond its mood-stabilizing properties. Lithium’s clinical effectiveness is, to some extent, counterbalanced by its safety and tolerability profile. Indeed, monitoring of lithium levels is required by its narrow therapeutic index. There is consensus that adequate serum levels should be above 0.6 mEq/L to achieve clinical effectiveness. However, few data support the choice of this threshold, and increasing evidence suggests that lithium might have clinical and molecular effects at much lower concentrations.

Content

This narrative review is aimed at: (1) reviewing and critically interpreting the clinical evidence supporting the use of the 0.6 mEq/L threshold, (2) reporting a narrative synthesis of the evidence supporting the notion that lithium might be effective in much lower doses. Among these are epidemiological studies of lithium in water, evidence on the antisuicidal, anti-aggressive, and neuroprotective effects, including efficacy in preventing cognitive impairment progression, Alzheimer’s disease (AD), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), of lithium; and (3) revieweing biological data supporting clinically viable uses of lithium at low levels with the delineation of a mechanistic hypothesis surrounding its purported mechanism of action. The study selection was based on the authors‘ preference, reflecting the varied and extensive expertise on the review subject, further enriched with an extensive pearl-growing strategy for relevant reviews and book sections.

Conclusions

Clinical and molecular effects of lithium are numerous, and its effects also appear to have a certain degree of specificity related to the dose administered. In sum, the clinical effects of lithium are maximal for mood stabilisation at concentrations higher than 0.6 mEq/l. However, lower levels may be sufficient for preventing depressive recurrences in older populations of patients, and microdoses could be effective in decreasing suicide risk, especially in patients with BD. Conversely, lithium’s ability to counteract cognitive decline appears to be exerted at subtherapeutic doses, possibly corresponding to its molecular neuroprotective effects. Indeed, lithium may reduce inflammation and induce neuroprotection even at doses several folds lower than those commonly used in clinical settings. Nevertheless, findings surrounding its purported mechanism of action are missing, and more research is needed to investigate the molecular targets of low-dose lithium adequately.

Referenz

Manchia, M.; Paribello, P.; Pinna, M.; Steardo, L.; Carpiniello, B.; Pinna, F. et al. (2024). Lithium and its effects: does dose matter?. International Journal of Bipolar Disorders; 12(1).