03. Torsades de Pointes: Auswirkungen von Antidepressiva und Antipsychotika

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Torsades de Pointes: Seltene, aber lebensbedrohliche Arrhythmie

Das Risiko einer QT-Verlängerung oder von Torsades de Pointes unter psychiatrischen Medikamenten wurde bereits an anderer Stelle erörtert. Torsades ist eine lebensbedrohliche polymorphe ventrikuläre Arrhythmie, die mit dem plötzlichen Herztod assoziiert ist. Manche Patienten erhalten keinerlei Warnsymptome – keine Palpitationen, kein Schwindel – sie versterben einfach plötzlich.

Torsades neigt zu ausgeprägter Rezidivneigung, selbst innerhalb kurzer Zeiträume. Die Arrhythmie kann sich spontan terminieren oder auf Magnesium ansprechen, tritt jedoch häufig innerhalb von Minuten bis Stunden erneut auf, mitunter wiederholt. Leider gibt es derzeit keine zuverlässige Methode zur Identifikation gefährdeter Patienten.

Die QT-Verlängerung gilt gegenwärtig als bester Annäherungswert für das Torsades-Risiko, wenngleich dieser Zusammenhang nicht linear ist. Bestimmte Substanzen wie Amiodaron verursachen eine ausgeprägte QT-Verlängerung, sind jedoch selten mit Torsades assoziiert.

Psychiatrische Medikamente und QT-Verlängerung

Zahlreiche psychiatrische Medikamente wurden sowohl mit QT-Verlängerung als auch mit einem erhöhten Torsades-Risiko in Verbindung gebracht. Bemerkenswert ist, dass das Risiko einer QT-Verlängerung Berichten zufolge der häufigste Grund für die Ablehnung neuer Medikamente durch die FDA ist – überraschend angesichts der Tatsache, dass Torsades ein seltenes Ereignis darstellt und nur bei 1 von 12.000 bis 1 von 120.000 Fällen auftritt.

Antidepressiva, Antipsychotika und Torsades

Eine kürzlich in General Hospital Psychiatry veröffentlichte Fall-Kontroll-Studie untersuchte, ob Antidepressiva und Antipsychotika das Torsades-Risiko erhöhen. Die Autoren analysierten 110 Torsades-Fälle und verglichen diese im Verhältnis 3:1 mit 330 Kontrollen. Als Kontrollen dienten die drei zuletzt vor dem Torsades-Ereignis dokumentierten EKGs – ohne spezifische Matching-Kriterien. Anschließend wurden acht Variablen auf ihre Assoziation mit Torsades untersucht.

Die wesentlichen Erkenntnisse:

• Eine Monotherapie mit Antidepressiva oder Antipsychotika war nicht mit Torsades assoziiert
• Alter, Leberversagen und Nierenversagen waren nicht mit einem erhöhten Risiko verbunden
• Die Anwendung von zwei oder mehr Antidepressiva war mit Torsades assoziiert
• Weitere Risikofaktoren umfassten: Von allen untersuchten Faktoren wies die Kombination von zwei Antidepressiva das geringste relative Risiko auf, war jedoch statistisch signifikant. Für die Anwendung von zwei oder mehr Antipsychotika zeigte sich ein nicht-signifikanter Trend in Richtung Torsades. Medikamente wurden berücksichtigt, sofern sie innerhalb von fünf Tagen vor dem Torsades-Ereignis verabreicht worden waren.

Interpretation der Studienergebnisse

Das Ausbleiben einer Assoziation zwischen einer Antidepressiva- oder Antipsychotika-Monotherapie und Torsades steht im Einklang mit der bestehenden Literatur. Selbst Substanzen mit dem höchsten QT-Verlängerungspotenzial (z. B. Citalopram, Ziprasidon, Iloperidon, Thioridazin) werden nicht regelmäßig mit Torsades oder plötzlichem Herztod in Verbindung gebracht. Dies ist teilweise auf die Seltenheit von Torsades und die vergleichsweise moderate QT-Verlängerung (10–20 ms) durch diese Substanzen zurückzuführen.

Die Studie ergab jedoch, dass die Anwendung von zwei oder mehr Antidepressiva einen signifikanten Torsades-Risikofaktor darstellt, während die Anwendung von zwei oder mehr Antipsychotika Signifikanz annäherte. Dieses Polypharmazie-Risiko wurde bereits zuvor postuliert, insbesondere für Antipsychotika, bei denen eher die kumulative Dosis als die Anzahl der Substanzen als risikoerhöhend galt. Für Antidepressiva ist dieser Ansatz hingegen neuartig. Die Autoren spekulieren, dass der Bedarf an zwei Antidepressiva möglicherweise auf eine schwerwiegendere Erkrankung hindeutet, die ihrerseits mit ungünstigen kardialen Verläufen assoziiert sein könnte.

Antidepressiva-Augmentation und Torsades

Bemerkenswerterweise wurden Antidepressiva, die häufig zur Augmentation eingesetzt werden (Bupropion, Mirtazapin, Trazodon), in den Torsades-Fällen am häufigsten verschrieben. Die Studie spekuliert zwar nicht über diesen Zusammenhang, wirft jedoch Fragen zur potenziellen Rolle dieser Substanzen beim Torsades-Risiko auf.

• Bupropion: Im Allgemeinen ohne relevantes QT-Verlängerungspotenzial eingestuft. Tritt dennoch ein Signal auf, scheint es sich um ein Artefakt zu handeln – wahrscheinlich bedingt durch Tachykardie und Bazett-Korrektur.
• Mirtazapin: Datenlage uneinheitlich; eine Studie brachte es mit einem erhöhten Risiko für plötzlichen Herztod in Verbindung, ohne jedoch Kausalität nachzuweisen. Einige Kardiologen halten es sogar für sicherer als SSRI, ohne dass hierfür belastbare Daten vorliegen.
• Trazodon: Für seine QT-Effekte wenig bekannt, jedoch zeigte eine Studie aus dem Jahr 2020, dass es in einigen Fällen das QT-Intervall stärker verlängerte als Ziprasidon.

Limitationen der Studie und Ausblick

Die geringe Fallzahl dieser Studie schränkt ihre Aussagekraft hinsichtlich substanzspezifischer Signale ein. Die Befunde bezüglich der sogenannten „anderen Antidepressiva“ könnten zufällig oder auf eine fehlende Korrektur für multiples Testen zurückzuführen sein. Dennoch sind die Ergebnisse aufschlussreich und rechtfertigen weitere Untersuchungen.

Die Studie zeigte eine Korrelation zwischen QT-Intervall und Torsades (501 ms in der Fallgruppe vs. 448 ms in der Kontrollgruppe). Es ist jedoch wichtig, keine arbiträren QTc-Grenzwerte für die Risikobeurteilung festzulegen, da Torsades auch bei niedrigeren QT-Werten auftreten kann und viele Patienten mit QTc >500 ms niemals Torsades entwickeln.

Bradykardie wurde in der Studie nicht berücksichtigt – ein wesentliches Versäumnis, da sie von vielen als wichtigster Risikofaktor für Torsades gilt. Dies könnte im vorliegenden Kontext relevant sein, da viele psychiatrische Substanzen die Herzfrequenz leicht erhöhen.

Erfreulich ist, dass nur 2 der 110 Torsades-Patienten verstarben – eine niedrige Mortalitätsrate, die wahrscheinlich auf das überwachte Umfeld zurückzuführen ist. Dennoch war die Gesamtmortalität in der Torsades-Gruppe dreimal höher als in der Kontrollgruppe.

Schutz von Hochrisikopatienten

Weitere Studien zur Antidepressiva- und Antipsychotika-Polypharmazie und ihrem Zusammenhang mit Torsades sind dringend erforderlich. Die vorliegende Studie wirft jedoch bereits wichtige Fragen auf.

Für Patienten mit multiplen Torsades-Risikofaktoren, die psychiatrische Medikamente benötigen, könnte eine interessante Entwicklung aus der Psychedelikaforschung perspektivisch einen Lösungsansatz bieten. Ibogain, ein zur Suchtbehandlung eingesetztes Psychedelikum, besitzt ausgeprägte QT-verlängernde Eigenschaften und ist mit einer Reihe von Fällen plötzlichen Herztodes assoziiert.

In jüngerer Zeit wurde jedoch ein Behandlungsprotokoll für Ibogain entwickelt, bei dem den Patienten vor der Behandlung hochdosiertes Magnesium verabreicht wird. Dies scheint das Torsades-Risiko deutlich zu senken. Weitere Studien sind erforderlich, doch die frühen Ergebnisse sind vielversprechend.

In Zukunft könnte ein ähnlicher Ansatz potenziell für Hochrisikopatienten genutzt werden, die Antipsychotika benötigen – als Ergänzung zu einer sorgfältigen Risikoabschätzung und engmaschigem kardiologischem Monitoring.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study

Samuel Cyr, Lydia Abdelaziz, Anthony Minichiello, Maxime Bouvier, Oriel Djona, Céline Fiset, Rafik Tadros, Sylvie Levesque, Charline Daval, Viviane Lavigne, Paul Khairy, Stanley Nattel, Judith Brouillette

Objectives and Methods

Psychotropic drugs may prolong the corrected QT interval (QTc), which has been associated with torsades de pointes (TdP). Our aim is to measure the relative impact of psychotropic drug use on TdP. A case-control study was conducted on 110 cases of confirmed TdP, and 330 matched controls. Hierarchical regression was performed by first including pre-identified risk factors (including demographic, medical conditions, and drugs such as antiarrhythmics) and then psychotropic drugs (antidepressants and antipsychotics). Population attributable risks (PAR) were calculated.

Results

At the time of admission, TdP was the primary, secondary, or complication diagnosis in 32.7 %, 30.9 %, and 36.4 % of cases, respectively. There were more patients with TdP who died during hospitalization compared to controls (7.3 % vs. 2.7 %, p < 0.05), but TdP was the cause of death in only two (1.8 %) of them. In our final regression model, age, hepatic and/or renal failure and antidepressant/antipsychotic drug monotherapy were not associated with TdP. On the other hand, the use of other QTc-prolonging drugs, female sex, left ventricular dysfunction, acute myocardial infarction, hypokalemia, and use of ≥ 2 antidepressants were all significantly associated with TdP, with PAR of 55.3 %, 41.8 %, 26.2 %, 13.0 %, 11.7 %, and 6.3 % respectively.

Conclusions

In analyses adjusting for concomitant conditions/drugs, antidepressant or antipsychotic monotherapy was not associated with TdP while the use of ≥ 2 antidepressants was. However in terms of PAR, the use of other QTc-prolonging drug, including antiarrhythmics, sex, and left ventricular dysfunction carried a higher burden than the use of ≥2 antidepressants. These findings may inform and assist in balancing the risks and benefits of psychotropic drugs.

Referenz

Cyr, S.; Abdelaziz, L.; Minichiello, A.; Bouvier, M.; Djona, O.; Fiset, C. et al. (2025). Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study. General Hospital Psychiatry; 94:16-23.