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Nicht-Clozapin-Interventionen bei therapieresistenter Schizophrenie
Für diesen Quick Take habe ich einen systematischen Review mit Meta-Analyse ausgewählt, der Nicht-Clozapin-Interventionen bei therapieresistenter Schizophrenie untersucht. Ich war gespannt, ob die Ergebnisse dieser Publikation mit meiner eigenen klinischen Praxis übereinstimmen würden, die auf die Behandlung von Menschen mit psychotischen Störungen ausgerichtet ist – einschließlich therapieresistenter Verläufe.
Wenn Clozapin keine Option ist
Klinisch greift dieser Review eine wichtige Frage auf: Was kann man Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie anbieten, die keine Kandidaten für Clozapin sind – obwohl Clozapin bekanntlich die Erstlinienbehandlung bei therapieresistenter Schizophrenie darstellt?
Dieses Szenario ist nicht selten: Entweder lehnen Patienten eine Behandlung ab, die regelmäßige Blutentnahmen erfordert und mit einer erheblichen Nebenwirkungslast verbunden ist – was nun einmal der Preis für eine Clozapin-Therapie ist –, oder sie weisen medizinische Kontraindikationen gegen Clozapin auf.
Studienauswahl und Studiendesign
Auf die technischen Details des Reviews, der nach den heute üblichen Standards für systematische Reviews und Meta-Analysen durchgeführt wurde, möchte ich nicht näher eingehen. Die Einschlusskriterien für die Studienselektion verdienen jedoch Beachtung.
Die Autoren berücksichtigten ausschließlich randomisierte kontrollierte Studien mit geeigneter Vergleichsbedingung – also entweder Placebo bei pharmakologischen Studien oder eine kontrollierte Studienintervention bei Psychotherapiestudien.
Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung, die eine Therapieresistenz gegenüber mindestens einem Antipsychotikum gezeigt hatten. Zudem mussten die Studien Ausgangs- und Endpunktwerte auf einer psychiatrischen Ratingskala für Positiv-, Negativ- und Gesamtsymptomatik berichten.
Studien zur Clozapin-Augmentation wurden explizit ausgeschlossen – ein wichtiger Punkt. Ebenso relevant ist, dass alle eingeschlossenen Interventionen als Add-on zur bestehenden antipsychotischen Behandlung eingesetzt wurden, also keine eigenständigen Therapien darstellten. Dies entspricht weitgehend der klinischen Praxis: Weitere Behandlungen werden der laufenden Antipsychotikatherapie hinzugefügt.
Anhand dieser Kriterien identifizierten die Autoren 78 Studien, von denen 68 mit insgesamt 3.241 Patienten in die Meta-Analyse eingeschlossen werden konnten.
Niedrige Evidenzqualität als Warnsignal
Bevor ich die Ergebnisse zusammenfasse, möchte ich darauf hinweisen, dass der mediane Gesamtstichprobenumfang bei etwa 30 Patienten lag – eine sehr geringe Zahl. Darüber hinaus war die methodische Qualität der Studien insgesamt niedrig; die Autoren bewerteten ihre eigenen Befunde anhand des GRADE-Systems (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) als von geringer oder sehr geringer Evidenzsicherheit.
Das zentrale Warnsignal dieses Reviews lautet also: Die Befunde stehen auf keinem soliden Fundament. Sie sollten entsprechend kritisch bewertet werden.
Ergebnisse nach Interventionstypen
Hier sind die Ergebnisse gemäß der von den Autoren vorgenommenen Gruppierung der Interventionen:
- Hochdosierte Antipsychotika zeigten keinen Nutzen
- Die Augmentation mit Agonisten an der Glycinmodulationsstelle des NMDA-Rezeptors zeigte einen breiten Nutzen über alle Symptombereiche hinweg
- Nicht-invasive Stimulationsverfahren wie die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) oder rTMS zeigten einen gewissen Nutzen für Positivsymptome
- Psychotherapie zeigte einen gewissen Nutzen für Positivsymptome
- Die Augmentation mit Antidepressiva wirkte sich positiv auf Negativ- und Gesamtsymptomatik aus
Hochdosierte Antipsychotika nicht wirksam
Lassen Sie mich nun jeden Befund in einen klinischen Kontext einordnen. Grundsätzlich halte ich es für richtig, dass eine Dosissteigerung eines Antipsychotikums keine wirksame Strategie ist, sobald eine ausreichende Dopaminrezeptorbesetzung von etwa 80 % erreicht ist.
Allerdings gibt es Meta-Analysen, die nahelegen, dass ein Hochdosierungsansatz speziell für Olanzapin einen Versuch wert sein kann – etwas, das ich empfehle auszuprobieren, bevor man Olanzapin aufgibt. Ich bin außerdem ein starker Befürworter des therapeutischen Drug-Monitorings (TDM), um ultraschnelle Metabolisierer zu identifizieren, bei denen höhere als übliche Dosierungen erforderlich sein können.
Glycin-Modulatoren ohne klinische Verbreitung
Der nachgewiesene Nutzen von Modulatoren an der Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors – also Glycin selbst, D-Serin oder D-Cycloserin – basiert im Wesentlichen auf Arbeiten einer einzelnen Forschungsgruppe und hat sich klinisch nie wirklich durchgesetzt.
Ich selbst habe früher Glycin empfohlen, das als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich ist. Im Laufe der Jahre war ich jedoch nicht überzeugt von den Ergebnissen und bin davon abgekommen.
Antidepressiva bei Negativsymptomatik
Was ich routinemäßig bei Negativsymptomatik empfehle, sind Antidepressiva – aber auch bei subsyndromaler Depression, die bei vielen Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Spektrum ein häufiges Problem darstellt.
Nicht-invasive Stimulationsverfahren: eingeschränkter Zugang
Der Nutzen der verschiedenen nicht-invasiven Stimulationsverfahren ist schwer zu beurteilen, da eine Vielzahl unterschiedlicher Protokolle existiert – hinsichtlich Stimulationsart, Stimulationsort und weiterer Parameter.
In den meisten Versorgungskontexten dürften diese Behandlungen außerhalb von Forschungsprojekten kaum zugänglich sein, und auch die Kostenübernahme durch Kostenträger stellt eine Hürde dar, da diese Verfahren überwiegend für die Behandlung von Depressionen und nicht von Psychosen eingesetzt werden.
Eine Therapieform, die stets im Gedächtnis behalten werden sollte, ist die Elektrokonvulsionstherapie (EKT), die eine breite Wirksamkeit bei Psychosen und auch zur Clozapin-Augmentation gezeigt hat. Ich betrachte sie daher stets als evidenzbasierte Option.
KVT bei Psychose: praktische Hürden
Zur Psychotherapie: Die Autoren meinen hier im Wesentlichen die kognitive Verhaltenstherapie (KVT) bei Psychosen, die für geeignete Patienten hilfreich sein kann – wobei die Fähigkeit zur aktiven Therapieteilnahme in meiner Erfahrung eine wesentliche Hürde darstellt.
Eine weitere erhebliche Hürde ist die Verfügbarkeit kompetenter Therapeutinnen und Therapeuten, die KVT für Psychosen anbieten. In den meisten Versorgungssettings dürfte es sehr schwierig sein, Psychologinnen und Psychologen mit auch nur grundlegenden Kenntnissen in diesem Bereich zu finden.
Eine übergeordnete Behandlungsphilosophie bei schwer behandelbarer Erkrankung
Abschließend möchte ich einen allgemeineren Kommentar zur Behandlung von Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie hinzufügen. Der soeben besprochene Review sollte den Enthusiasmus dämpfen, pharmakologische Behandlungen einfach additiv einzusetzen, wenn deren Nutzen bestenfalls gering ist.
Allerdings bedeutet eine schwer behandelbare Erkrankung – ein Begriff, den ich gegenüber „therapieresistent“ bevorzuge – nicht, dass die ärztliche Begleitung der Patienten in ihrem Leiden sinnlos ist. Ich bin der Überzeugung, dass supportive Psychotherapie in Verbindung mit einem guten Case-Management sowie dem kompetenten und umsichtigen Einsatz von Medikamenten eine Strategie darstellt, die über die Zeit zu kleinen, aber bedeutsamen Verbesserungen für viele Patienten und ihre Angehörigen führt.
Fazit: Zeitlich begrenzte Therapieversuche und partizipative Entscheidungsfindung
In diesem Sinne sind pharmakologische Add-on-Ansätze, wenn sie als zeitlich begrenzte Therapieversuche mit realistischen Erwartungen angeboten werden, wichtig, um Patienten und Angehörigen die Hoffnung zu erhalten, dass kleine Verbesserungen möglich sind.
Patienten kommen möglicherweise mit eigenen Vorschlägen zu Ihnen, die auf ihrer Lektüre der Fachliteratur basieren. Weisen Sie diese nicht sofort ab. Treten Sie in eine partizipative Entscheidungsfindung ein – Sie werden dabei selbst etwas lernen.
Betonen Sie stets die Bedeutung zeitlich begrenzter Therapieversuche. Zeigt eine Intervention keine Wirkung, wird sie abgesetzt – insbesondere wenn Patienten die Medikamente aus eigener Tasche bezahlen müssen, denn das kann sich erheblich summieren. Jeder solche Versuch muss jedoch in eine umfassendere psychiatrische Behandlungsphilosophie eingebettet sein, die über Medikamente hinausgeht und beispielsweise Rehabilitationsmaßnahmen oder Peer-Support einschließt.
Abstract
Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.
Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis
Richard Carr, Alistair Cannon, Valeria Finelli, Bernard Bukala, Yesim Cimen, Patritsiya Filipova, Connor Cummings, Toby Pillinger, Oliver D. Howes & Robert A. McCutcheon
Background and Hypothesis
Clozapine is the only licensed pharmacotherapy for treatment resistant schizophrenia (TRS), but in some cases is not a suitable treatment option. A review of the efficacy of non-clozapine interventions in TRS may help inform clinical decision making when clozapine treatment is not feasible.
Study Design
A systematic review and meta-analysis was performed investigating the efficacy of non-clozapine augmentation of antipsychotic treatment in TRS on positive, negative, and total symptoms. The review protocol is registered at PROSPERO (ID: CRD42023418053). PsycInfo, PubMed and EMBASE were searched up until July 2023. Cochrane Risk of Bias tool (v2) was used to assess study quality. Data were pooled using a random-effects model for each class of intervention to give an estimate of effect size (Hedges‘ g).
Results
78 studies were included, of which 68 were included in the meta-analysis, comprising 3241 patients. High-dose antipsychotics (7 studies, 467 participants) did not improve any symptom domain. Augmentation of antipsychotics with glycine modulatory site agonists (9 studies, 187 participants) improved positive (g = -0.56 [-0.81, -0.31], GRADE rating Low), negative (g = -1.18 [-1.49, -0.87], GRADE rating Low) and total (g = -1.17 [-1.75, -0.59], GRADE rating Very Low) symptoms. Non-invasive stimulation (26 studies, 893 participants) moderately benefited positive symptoms (g = -0.42 [-0.65, -0.18], GRADE rating Low). Psychotherapy (10 studies, 565 participants) moderately improved positive symptoms (g = -0.56 [-1.01, -0.10], GRADE rating Low). Augmentation with antidepressants (3 studies, 187 participants) improved negative (g = -0.74 [-1.46, -0.02], GRADE rating Very Low) and total (g = -0.69 [-1.00, -0.38], GRADE rating Low) symptoms. Sample sizes were small, and publication bias was apparent for non-invasive stimulation studies.
Conclusions
Several augmentation strategies, including pharmacotherapy, non-invasive stimulation, and psychotherapy demonstrated benefit in small studies, however no intervention reached the threshold of evidence to be routinely recommended as a viable alternative to clozapine. High-quality trials are needed for definitive recommendations.
Referenz
Carr, R.; Cannon, A.; Finelli, V.; Bukala, B.; Cimen, Y.; Filipova, P. et al. (2025). Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry; 31(1):526-544.
