01. Ketamin und Esketamin: Grundlagen, Patientenauswahl und Einordnung in den Behandlungsalgorithmus

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Regulatorische Unterschiede zwischen Ketamin und Esketamin

Flavio Guzmán, M.D.: Beginnen wir mit den Grundlagen. Wie unterscheiden sich Ketamin und Esketamin aus regulatorischer Sicht?

Samuel Wilkinson, M.D.: In den USA besitzt Esketamin eine FDA-Zulassung für die therapieresistente Depression sowie für Depressionen mit Suizidgedanken. Ketamin hingegen ist für keine psychiatrische Erkrankung zugelassen.

Dies hat erhebliche Auswirkungen auf den klinischen Alltag und die Praxis. Esketamin unterliegt einem strengen Arzneimittelsicherheitsprogramm, dem sogenannten REMS, das von der FDA vorgeschrieben wurde.

Dieses Programm umfasst eine Reihe von Sicherheitsvorkehrungen. So ist es Kliniken beispielsweise untersagt, Esketamin zur Heimanwendung abzugeben; außerdem müssen sie sicherstellen, dass Patienten an Behandlungstagen kein Fahrzeug führen.

Racemisches Ketamin unterliegt dagegen keinerlei Arzneimittelsicherheitsprogramm. Es gleicht gewissermaßen dem Wilden Westen — ohne strenge regulatorische Kontrolle darüber, wie Ketamin für den Off-Label-Einsatz in der Psychiatrie verschrieben wird.

Relative Wirksamkeit: Was Beobachtungsdaten aussagen und was nicht

Flavio Guzmán, M.D.: Was die Wirksamkeit betrifft — wie schneiden die beiden im Vergleich ab?

Samuel Wilkinson, M.D.: Meiner Einschätzung nach ist die Frage der relativen Wirksamkeit von Ketamin gegenüber Esketamin noch nicht abschließend geklärt. Es wurden einige Beobachtungsstudien ausgewertet, darunter eine aus meiner eigenen Klinik; manche davon deuten darauf hin, dass Ketamin möglicherweise etwas wirksamer ist.

Das Problem dieser Studien — und allgemein bei Vergleichen zwischen Ketamin und Esketamin — besteht darin, dass in der Praxis, bei sonst gleichen Bedingungen, Patienten, die Ketamin erhalten, tendenziell wohlhabender sind als jene, die Esketamin erhalten.

Da Wohlstand ein unabhängiger Prädiktor für bessere Gesundheitsergebnisse ist, bleibt unklar, ob die in einigen dieser Studien beobachteten etwas besseren Ergebnisse mit Ketamin auf die Behandlung selbst zurückzuführen sind oder auf Unterschiede in den Patientenpopulationen.

Dauerhaftigkeit des Ansprechens und die Herausforderung nachlassender Effekte

Flavio Guzmán, M.D.: Eine Sorge, die ich im Zusammenhang mit Esketamin häufig höre, ist, dass die kurzfristigen Effekte im Verlauf von Wochen nachlassen. Untergräbt dieses Muster Ihrer Ansicht nach die klinische Nützlichkeit als Antidepressivum in der Praxis?

Samuel Wilkinson, M.D.: Eine der Einschränkungen von Esketamin — und wahrscheinlich auch von Ketamin — besteht darin, dass die Wirkungen im Durchschnitt ohne wiederholte Exposition im Laufe der Zeit nachlassen. Es handelt sich um eine sehr intensive Behandlung.

Die aktuellsten Daten, die im Herbst 2025 veröffentlicht wurden, deuten darauf hin, dass für die meisten Patienten, die Esketamin erhalten, nach den ersten zwei Behandlungsmonaten eine wöchentliche Frequenz am häufigsten ist. Das war für mich etwas überraschend.

In unserer Klinik versuchen wir, die Behandlungsfrequenz weiter zu strecken und nach dem ersten ein bis zwei Monaten alle drei bis vier Wochen zu behandeln. Dies ist insofern problematisch, als es für Patienten sehr unkomfortabel ist, so häufig zu kommen.

Eine offene Frage lautet daher: Wie können wir die Wirkungsdauer verlängern?

Hinsichtlich seiner schnell einsetzenden Wirkung bietet es meines Erachtens im Vergleich zu klassischen Antidepressiva nach wie vor großes Potenzial. Nicht jeder Patient zeigt nach nur ein bis zwei Dosen einen wesentlichen Nutzen — die meisten Patienten, die davon profitieren, benötigen drei, vier, fünf oder sechs Dosen —, doch gegenüber bestehenden Antidepressiva stellt es eine erhebliche Verbesserung dar.

Sicherheit: Regulatorischer Rahmen versus biochemisches Risiko

Flavio Guzmán, M.D.: Kommen wir zur Sicherheit — könnten Sie die beiden bitte vergleichen?

Samuel Wilkinson, M.D.: Praktisch gesehen ist Esketamin sicherer als Ketamin, jedoch ausschließlich aufgrund des regulatorischen Rahmens. Aus biochemischer Sicht gibt es keinen wesentlichen Unterschied im Sicherheitsprofil. Aufgrund der strengen Kontrollen beim Einsatz von Esketamin ist es insgesamt sicherer.

Eine Reihe von schwerwiegenden Ereignissen beginnt sich abzuzeichnen. Das bekannteste war der Tod von Matthew Perry. Zum Zeitpunkt der Aufzeichnung dieses Interviews wurde gestern die sogenannte „Ketamin-Königin“, die die Ketaminquelle für den Tod von Matthew Perry war, zu 15 Jahren Gefängnis verurteilt.

Der Einsatz von Ketamin bei psychiatrischen Erkrankungen — insbesondere die Heimanwendung — ist in weiten Teilen unreguliert. Das ist nicht die Richtung, in die sich unser Fachgebiet entwickeln sollte.

Aus praktischer Sicht ist die Dosierung von Esketamin recht eingeschränkt. Ketamin als chemische Substanz ist in hohen Dosen neurotoxisch. Wo genau dieser Schwellenwert liegt, ist nicht bekannt — es scheint eine Kombination aus Dosis, Expositionshäufigkeit und kumulativer Exposition zu sein.

Die Dosen und Frequenzen, die im Rahmen des REMS-Programms für Esketamin verwendet werden, halte ich für durchaus sicher. Wenn jemand hingegen über nur wenige Monate täglich sehr hohe Ketamindosen erhält, legen die Erkenntnisse aus der Tierliteratur nahe, dass dies zu neurotoxischen Effekten führen könnte.

Missbrauchspotenzial und die praktischen Konsequenzen

Flavio Guzmán, M.D.: Wie steht es mit dem Missbrauchspotenzial?

Samuel Wilkinson, M.D.: Es gibt dazu gute Daten von Richard Dart, der das Rocky Mountain Poison Data Center in Colorado leitet. Er hat Daten zu den Missbrauchsraten von Ketamin und Esketamin in den USA veröffentlicht.

Bei Esketamin war die Missbrauchsrate praktisch null. Die Missbrauchsrate von Ketamin steigt stetig an.

Dies hängt alles mit dem regulatorischen Rahmen zusammen. Gesetzlich ist es untersagt, Esketamin für die Heimanwendung zu verschreiben, was die Missbrauchsgefahr erheblich mindert. Darüber hinaus ist ein Missbrauch von Esketamin in der vorliegenden Darreichungsform praktisch sehr schwer umsetzbar.

Das Unternehmen hat es in eher sperrigen Behältern entwickelt, sodass zur Aufbewahrung einer missbräuchlich nutzbaren Menge an Esketamin ein ganzer Rucksack voller Abgabepatronen benötigt würde.

Aufgrund des regulatorischen Rahmens ist zweifellos festzustellen, dass Esketamin ein günstigeres Missbrauchsprofil aufweist.

Einordnung der Esketamin-Daten zur Suizidalität

Flavio Guzmán, M.D.: Hier ist eine Frage, die einige Diskussionen ausgelöst hat. Esketamin ist FDA-zugelassen für Depressionen mit akuten Suizidgedanken, und dennoch fand eine aktuelle Metaanalyse von Fountoulakis — entschuldigen Sie die Aussprache — nur minimale Effekte auf die Suizidalität. Wie sollten wir als Kliniker diese widersprüchlichen Aussagen in Einklang bringen?

Samuel Wilkinson, M.D.: Es ist wichtig zu verstehen, wie diese Studien durchgeführt wurden und welchen natürlichen Verlauf akute Suizidgedanken nehmen. Wenn Patienten mit akuten Suizidgedanken in die Klinik kommen — und so wurden diese Studien konzipiert — wird die große Mehrheit eine Besserung erfahren.

Alle oder nahezu alle Patienten in diesen Studien besserten sich rasch, einschließlich der Patienten unter „Placebo“. Diese Patienten erhielten wirklich gute Versorgung und erholten sich von ihren akuten Suizidgedanken.

Es ist also nicht so, dass Esketamin nicht gewirkt hat. Es war vielmehr schwierig, eine Verbesserung über eine wirklich gute Standardversorgung hinaus nachzuweisen.

Zwar gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen der Esketamin-Gruppe und der Placebo-Gruppe. Was jedoch viele nicht wissen: Die „Placebo-Gruppe“ erhielt eine wirklich sehr gute Versorgung und besserte sich — so wie es die meisten Patienten unter diesen Bedingungen tun.

Definition der therapieresistenten Depression in der klinischen Praxis

Flavio Guzmán, M.D.: Wechseln wir zur Patientenauswahl. Wenn Sie entscheiden, ob ein Patient für Ketamin oder Esketamin in Frage kommt — wie definieren Sie therapieresistente Depression?

Samuel Wilkinson, M.D.: Therapieresistente Depression wird am häufigsten als eine signifikante depressive Erkrankung definiert, auf die ein Patient nach zwei oder mehr Antidepressiva-Therapieversuchen in adäquater Dosis und Dauer nicht zufriedenstellend angesprochen hat. Dies wird in der Regel von Krankenversicherungen herangezogen, wenn sie darüber entscheiden, ob eine Esketamin-Behandlung genehmigt werden soll.

Weitere Patientenfaktoren, die ich bei der Überlegung berücksichtige, ob Ketamin oder Esketamin angeboten werden soll:

• Schweregrad. Wenn die Erkrankung nicht sehr schwer ausgeprägt ist, ist Ketamin oder Esketamin wahrscheinlich nicht indiziert.
• Missbrauchspotenzial. Selbst wenn die Behandlung in einer Klinik und nicht über Heimdosen erfolgt — was meiner Ansicht nach der richtige Weg ist — stellen Patienten mit aktiver Substanzgebrauchsstörung eine Herausforderung dar. Man möchte nicht, dass sie sozusagen Appetit auf Ketamin entwickeln und es dann auf der Straße beschaffen, was ein weiteres Problem aufwerfen würde.

Bei Patienten mit einer ausgeprägten Vorgeschichte von Substanzmissbrauch oder einer Substanzgebrauchsstörung bin ich sehr zurückhaltend, was das Anbieten dieser Behandlungen betrifft. Es ist eine schwierige Entscheidung, da viele dieser Patienten Hilfe benötigen, aber das oberste Prinzip der Medizin lautet: Primum non nocere.

Unsere Klinik hatte das Privileg, an einer großen Vergleichsstudie teilzunehmen, in der Ketamin mit der Elektrokonvulsionstherapie (EKT) verglichen wurde, die seit Langem als Goldstandard für schwere und therapieresistente Depressionen gilt.

Diese Studie zeigte — zumindest in einer Stichprobe, die überwiegend aus ambulanten Patienten mit moderater bis schwerer Depression bestand —, dass Ketamin der EKT ebenbürtig war. Eine weitere, zur gleichen Zeit in Europa durchgeführte Studie zeigte leicht abweichende Ergebnisse, was darauf zurückzuführen war, dass es sich ausschließlich um eine stationäre Studie handelte.

Bei der Entscheidung zwischen Ketamin und EKT berücksichtige ich:

• Schweregrad und Setting. Bei stationären Patienten tendiere ich zur EKT. Bei ambulanten Patienten tendiere ich zu Ketamin.
• Alter. Für Patienten ab 65 oder 70 Jahren gibt es nach wie vor recht gute Daten, die für die EKT sprechen. Bei jüngeren Patienten, insbesondere unter 50 Jahren, ist Ketamin möglicherweise vorzuziehen.
• Substanzgebrauchsanamnese. Bei einer signifikanten persönlichen Vorgeschichte einer Substanzgebrauchsstörung fühle ich mich mit der EKT wohler.
• Psychotische Depression. Obwohl nicht sehr häufig, bleibt die EKT der Goldstandard für Patienten mit einer psychotischen Verlaufsform der Depression.

Prädiktoren des Ansprechens auf Ketamin und Esketamin

Flavio Guzmán, M.D.: Gibt es Patientenmerkmale, die ein besseres Ansprechen auf diese Behandlungen vorhersagen?

Samuel Wilkinson, M.D.: Es gibt eigentlich keine neuen Faktoren, die das Ansprechen auf Ketamin vorhersagen, die nicht auch das Ansprechen auf Antidepressiva im Allgemeinen vorhersagen würden.

Patienten, die in jüngerem Alter an einer Depression erkranken, haben eine schlechtere Prognose. Wenn jemand mit 17 oder 18 Jahren eine Depression entwickelt und diese seine Möglichkeiten beeinträchtigt, ein Studium aufzunehmen oder nach der Schule eine Arbeit zu finden, betrifft das eine kritische Phase der Kompetenz- und Fähigkeitsentwicklung, die lebenslange Konsequenzen haben kann.

Ein früherer Erkrankungsbeginn wirkt sich daher negativ auf die Genesungschancen aus — unabhängig davon, ob die Behandlung mit Fluoxetin, Ketamin oder anderen Mitteln erfolgt.

Frühere Berichte deuteten darauf hin, dass Ketamin bei ängstlicher Depression genauso wirksam ist wie bei Depression ohne Angst. Die aktuellsten mir bekannten Berichte legen nahe, dass dies möglicherweise nicht der Fall ist.

Das Vorhandensein von Angst bei einer Depression ist seit Langem ein Hinweis auf eine schwerer behandelbare Erkrankung. Einige frühere Berichte über Ketamin hatten darauf hingedeutet, dass dies möglicherweise nicht zutrifft, doch leider bestätigt sich das nicht in der erhofften Weise.

Weitere Faktoren, die das Ansprechen im Allgemeinen vorhersagen:

• Gutes Funktionsniveau zwischen den Episoden
• Starkes soziales Unterstützungsnetz
• Verheiratet sein oder eine Familie haben

Dies sind günstige prognostische Faktoren für Ketamin und auch für die Depressionsbehandlung im Allgemeinen.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen (Aneurysma, AVM, Substanzgebrauch)

Flavio Guzmán, M.D.: Und auf der anderen Seite — gibt es Patienten, die eindeutig kein Ketamin oder Esketamin erhalten sollten? Auf welche Kontraindikationen achten Sie?

Samuel Wilkinson, M.D.: Gemäß der FDA-Fachinformation für Esketamin sind Aneurysma und arteriovenöse Malformation Kontraindikationen. Ich halte diese nicht für absolute Kontraindikationen — bei diesen Erkrankungen ist jedoch besondere Vorsicht geboten.

Ich sage dies vor dem Hintergrund meiner Erfahrung mit der EKT. Sowohl Ketamin als auch EKT können kurzfristig zu Anstiegen von Blutdruck und Herzfrequenz führen, wobei der Anstieg bei der EKT in der Regel deutlich ausgeprägter ist.

Es gibt eine Handvoll Berichte, die das Risiko der EKT bei Patienten mit Aneurysma oder arteriovenöser Malformation untersucht haben. Soweit mir bekannt ist, gibt es keinen einzigen Fallbericht, in dem die EKT eine Ruptur eines Aneurysmas oder einer AVM verursacht hat, obwohl der Blutdruck mitunter sehr stark anstieg — systolische Werte über 200, mitunter sogar 250, wenn auch nur für wenige Minuten.

Die EKT verursacht einen deutlich stärkeren Blutdruckanstieg als Ketamin. Die Kontraindikationen, die die FDA für Esketamin festgelegt hat, sind daher rein theoretischer Natur. Es ist nie ein dokumentierter Fall bekannt geworden, in dem Ketamin eine Aneurysmaruptur oder eine AVM-Ruptur verursacht hat.

Weitere Kontraindikationen umfassen die Substanzgebrauchsstörung. Sie ist zwar nicht im Fachinformationstext von Esketamin vermerkt, aber ich bin sehr zurückhaltend, Esketamin oder Ketamin an Personen mit aktiver Substanzgebrauchsstörung zu verabreichen.

Auch wenn sich Patienten in einer frühen Remissionsphase befinden, zögere ich. Wenn es sich um mehrere Jahre anhaltender Remission einer Substanzgebrauchsstörung handelt, bin ich deutlich offener dafür, aber es gibt mir dennoch zu denken.

Einordnung von Ketamin und Esketamin in den Behandlungsalgorithmus

Flavio Guzmán, M.D.: Kommen wir dazu, wie dies in eine übergeordnete Behandlungsstrategie eingebettet ist — wo würden Sie Esketamin im Algorithmus positionieren? Ist es die erste Option, oder kommt es erst später als Augmentationstherapie bei therapieresistenten Fällen zum Einsatz?

Samuel Wilkinson, M.D.: Ich halte Ketamin oder Esketamin definitiv nicht für eine Erstlinienbehandlung der allgemeinen Depression. Sobald Patienten zwei, drei oder vier adäquate Antidepressiva-Therapieversuche nicht erfolgreich abgeschlossen haben, ist es meiner Ansicht nach sehr sinnvoll, auf Ketamin oder Esketamin zurückzugreifen.