GLP-1-Agonisten bei Schizophrenie: Sollten wir Semaglutid zur metabolischen Therapie verschreiben?

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Semaglutid und frühzeitige metabolische Störungen bei Schizophrenie

In diesem Quick Take befasse ich mich mit einer klinischen Studie zu einem GLP-1-Agonisten bei Patienten mit Schizophrenie und metabolischen Auffälligkeiten. Im Mittelpunkt steht dabei der Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Agonist Semaglutid.

GLP-1-Agonisten sind selbstverständlich jene Medikamente zur Gewichtsreduktion, die unter Markennamen wie Wegovy oder Zepbound bekannt sind und die scheinbar jede Prominente in den USA zur Gewichtsabnahme einsetzt. Da viele Ihrer Patienten mit Schizophrenie übergewichtig sind, setzen Sie möglicherweise bereits einen GLP-1-Agonisten zur Behandlung von Gewichtszunahme ein – sei es als Early Adopter oder weil Sie diesen Schritt ernsthaft in Betracht ziehen. Diese klinische Studie ist daher für Sie von großer Bedeutung.

WHO stuft Adipositas als chronische Erkrankung ein

Bevor ich auf die Studiendetails eingehe: Dieser Artikel erscheint zu einem wichtigen Zeitpunkt, da die Weltgesundheitsorganisation soeben ihre erste Leitlinie zur Adipositas veröffentlicht hat. Darin wird Adipositas ausdrücklich als komplexe, rezidivierende und chronische Erkrankung eingestuft, die – wie andere chronische Erkrankungen auch – einer langfristigen Behandlung bedarf, einschließlich dauerhafter Pharmakotherapie, vergleichbar etwa mit der arteriellen Hypertonie.

Bei der Hypertonie ist die Notwendigkeit einer möglicherweise lebenslangen Medikation allgemein akzeptiert; eine zeitlich begrenzte Behandlung gilt dort nicht als primäres Therapieziel. Selbstverständlich entfalten auch Antihypertensiva ihre größte Wirksamkeit in Kombination mit Lebensstiländerungen. GLP-1-Agonisten sind demnach keine Wundermittel und müssen letztlich Teil eines umfassenden Therapiekonzepts sein.

Studiendesign und Methodik

Kommen wir nun zur klinischen Studie, in der Semaglutid als Zusatztherapie bei mit Olanzapin oder Clozapin behandelten Patienten mit Schizophrenie untersucht wurde. Die Studie wurde im Dezember 2025 in JAMA Psychiatry veröffentlicht, mit Marie Sass als Erstautorin. Es handelt sich um eine doppelblinde, placebokontrollierte randomisierte Studie, die an drei klinischen Standorten in Dänemark durchgeführt wurde.

Einschlusskriterien waren eine schizophrene Spektrumsstörung sowie entweder ein Diabetes mellitus oder eine frühzeitige glykämische Dysregulation, definiert als ein Hämoglobin-A1c-Grenzwert von 5,4 %. Dieser Wert liegt leicht unterhalb des aus Diabetesleitlinien bekannten Normalwerts von 5,7 %. Die Autoren belegen jedoch überzeugend, dass das metabolische Risiko bereits ab einem Wert von 5,4 % ansteigt, weshalb dieser niedrigere Grenzwert für Präventionsmaßnahmen besser geeignet ist.

Zusätzlich wurden Patienten eingeschlossen, die seit weniger als fünf Jahren mit Antipsychotika behandelt wurden, um Chronizitätseffekte auszuschließen. Ein weiteres zentrales Einschlusskriterium war die Behandlung mit einem der beiden metabolisch besonders risikoreichen Antipsychotika Olanzapin oder Clozapin.

Wesentliche Studienparameter:

Behandlungsdauer: 26 Wochen
Intervention: Semaglutid 1 mg subkutan einmal monatlich (eine vergleichsweise niedrige Dosierung)
Primärer Endpunkt: Veränderung des Hämoglobin-A1c-Werts von Baseline bis Woche 26
Sekundäre Endpunkte: eine Reihe metabolischer und psychiatrischer Variablen

Ergebnisse und klinische Outcomes

Insgesamt wurden 73 Patienten randomisiert. Die Studienpopulation war überwiegend weiß, mit einem Frauenanteil über dem der Männer und einem mittleren Alter von 35 Jahren. Der durchschnittliche BMI lag bei etwa 36, was die meisten Teilnehmer in die Kategorie Adipositas einordnet. Die durchschnittliche Behandlungsdauer mit Clozapin oder Olanzapin betrug lediglich ein Jahr.

Erfreulich ist, dass die Intervention wirksam war: Patienten unter Semaglutid zeigten einen um 0,25 % niedrigeren Hämoglobin-A1c-Wert im Vergleich zu Placebo. Dadurch wurden knapp 50 % der behandelten Patienten in den metabolisch niedrigrisikobereich unterhalb des 5,4 %-Grenzwerts verschoben.

Folgende Zahlen veranschaulichen die Ergebnisse noch konkreter:

Die Interventionsgruppe verlor 8,7 kg.
Das Gewicht der Placebogruppe blieb im Wesentlichen stabil.
Lipidwerte und Blutdruck unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht signifikant, was wahrscheinlich auf die zu kurze Studiendauer und den nicht-chronischen Verlauf der Erkrankung zurückzuführen ist.

Es zeigten sich auch keine Unterschiede hinsichtlich der Psychopathologie – ein erwünschtes Ergebnis. Bemerkenswert ist zudem eine Reduktion der Nikotinabhängigkeit, gemessen mit dem Fagerström-Test, was als sehr positiv zu werten ist. Gastrointestinale Beschwerden, einschließlich Obstipation, waren das häufigste Problem – allerdings nicht ausschließlich in der Behandlungsgruppe.

Klinische Implikationen bei schweren psychischen Erkrankungen

Diese Studie ist bedeutsam, weil sie zeigt, dass GLP-1-Agonisten bei unseren Patienten mit schweren psychischen Erkrankungen wirksam sind – etwas, das keineswegs selbstverständlich war. Es bestand die Befürchtung, dass Antipsychotika die Wirksamkeit eines zusätzlich eingesetzten GLP-1-Agonisten auf physiologischer Ebene abschwächen könnten. Dies hat sich als unzutreffend erwiesen. Positiv hervorzuheben ist auch, dass nicht einfach beliebige Patienten mit Schizophrenie eingeschlossen wurden, sondern gezielt eine Hochrisikogruppe ausgewählt wurde, bei der ein aktives medizinisches Management zur Reduktion langfristiger Morbidität und Mortalität besonders relevant ist.

Allein der Gewichtsverlust ist für die Patienten von großer Bedeutung, da Gewichtszunahme ein häufiger Grund für den Behandlungsabbruch ist oder Patienten von vornherein davon abhält, ein Antipsychotikum auszuprobieren. Der frühzeitige Einsatz eines GLP-1-Agonisten zur Abschwächung oder Prävention der Gewichtszunahme könnte die Therapieadhärenz verbessern und beispielsweise die Nutzung von Clozapin fördern – auch wenn andere Parameter wie HbA1c, Blutdruck oder Cholesterin keine wesentlichen Veränderungen zeigen.

Ich bin zudem zuversichtlich, dass GLP-1-Agonisten künftig einen neuen Ansatz zur Behandlung von Suchterkrankungen darstellen könnten, da sie offenbar zentrale Belohnungsschaltkreise jenseits von Nahrungsaufnahme und Sättigungsregulation beeinflussen. Dies deutete sich in der vorliegenden Studie bereits anhand der Messung der Nikotinabhängigkeit an. Eine Alkoholabhängigkeit wurde nicht erfasst, wobei die Studienpopulation auch keine klinisch manifeste Suchterkrankung aufwies.

Praktischer Einsatz und Ausblick

Dies ist keineswegs das Ende der Geschichte, wohl aber das Ende des Anfangs. Wir können uns nun der Frage widmen, wie diese Medikamente einzusetzen sind – nicht mehr ob wir sie einsetzen sollten. Wer muss im Behandlungsteam des Patienten vertreten sein? Wie viel kann ein Psychiater selbst übernehmen? Wann brauchen wir einen Hausarzt oder Endokrinologen?

Nach wie vor bleibt die schwierige Frage der Kostengerechtigkeit bestehen, doch ich gehe davon aus, dass der Preis für GLP-1-Agonisten langfristig sinken und orale Darreichungsformen verfügbar werden. Tatsächlich wurde Wegovy Anfang Januar 2026 in den USA als Tablette auf den Markt gebracht.

Klinisch gilt es nun herauszufinden, wie diese Medikamente optimal eingesetzt werden können – einschließlich der Frage, welche Patienten priorisiert werden sollten. Ich bin überzeugt, dass insbesondere Patienten unter Clozapin und in gewissem Maße auch unter Olanzapin, bei denen ein Wechsel des Antipsychotikums nicht ohne Weiteres möglich ist, zu jener Gruppe gehören, bei der das metabolische Risiko aktiv gemanagt werden muss – auch durch den frühzeitigen Einsatz von GLP-1-Agonisten. Bei psychiatrischen Medikamenten wie Clozapin sind besondere Überlegungen anzustellen, da Clozapin eine gastrointestinale Hypomotilität verursacht und GLP-1-Agonisten das Risiko eines Ileus erhöhen können, da auch sie die gastrointestinale Transitzeit beeinflussen.

Prävention könnte Langzeitergebnisse verbessern

In Zukunft werden wir GLP-1-Agonisten möglicherweise zur Adipositasprävention einsetzen – nicht erst als Therapie nach jahrelanger Gewichtszunahme und Akkumulation medizinischer Komorbiditäten. Ich vermute, dass unsere Patienten länger bei der psychiatrischen Behandlung bleiben, wenn wir Gewichtszunahme von Beginn an verhindern, wie ich bereits erwähnt habe. Sie könnten auch länger leben, wobei dies noch zu belegen wäre, da der HbA1c-Wert ein Surrogatendpunkt ist – wenn auch ein gut etablierter.

Um die Frage zu beantworten, ob wir die Mortalität unserer Patienten durch diese Medikamente tatsächlich senken können, werden Langzeitstudien mit harten Endpunkten wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod erforderlich sein.

Fazit

In der Sass-Studie reduzierte der GLP-1-Agonist Semaglutid das Körpergewicht signifikant und kehrte beginnende metabolische Störungen bei Patienten mit Schizophrenie um, die seit weniger als fünf Jahren mit Olanzapin oder Clozapin behandelt wurden.

Es ist eine spannende Zeit für den medizinisch orientierten Psychiater, der Patienten mit schweren psychischen Erkrankungen wie der Schizophrenie ganzheitlich betreuen möchte – mit Aufmerksamkeit für Symptome ebenso wie für somatische Morbidität und Mortalität. Bislang standen uns zur Behandlung der antipsychotikainduzierten Gewichtszunahme im Wesentlichen nur Metformin oder Topiramat zur Verfügung, die beide nur mäßig wirksam waren.

Ich bin überzeugt, dass GLP-1-Agonisten nicht nur für die Innere Medizin, sondern auch für die Psychiatrie echte Gamechanger sein werden. Es ist ein sich rasch entwickelndes Feld mit mehreren GLP-1-Agonisten, die entweder bereits auf dem Markt sind oder sich in der Entwicklung befinden und entweder wirksamer als Semaglutid sind oder als Tablette eingenommen werden können – wobei, wie erwähnt, auch Semaglutid inzwischen als orale Darreichungsform erhältlich ist.

Ich werde Sie über neue Entwicklungen auf dem Laufenden halten, wenn sich GLP-1-Agonisten als Substanzklasse weiter in unserem Fachgebiet etablieren und falls es neue Erkenntnisse zu diesen Medikamenten bei unseren Patienten mit schweren psychischen Erkrankungen gibt.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders

Marie R. Sass, PhD; Mette Kruse Klausen, PhD; Christine R. Schwarz, PhD, et al

Importance

Individuals with schizophrenia spectrum disorders treated with second-generation antipsychotics (SGAs) are at heightened risk for obesity, prediabetes, and type 2 diabetes, contributing to increased cardiovascular morbidity and premature mortality. Early intervention with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) may help mitigate long-term cardiometabolic risk.

Objective

To evaluate the efficacy of adjunctive semaglutide on glycemic control, weight-associated outcomes, and cardiometabolic risk factors in individuals with schizophrenia spectrum disorders receiving clozapine or olanzapine and exhibiting early glycemic abnormalities.

Design, Setting, and Participants

This was a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Participants were enrolled from 3 clinical sites in Denmark between September 2021 and August 2024. Screening individuals were aged 18 to 65 years with schizophrenia spectrum disorders and clozapine or olanzapine treatment initiated within the past 5 years. Participants had early-stage glycemic dysregulation (hemoglobin A1c [HbA1c], 5.4%-7.4%) and were not receiving antidiabetic therapy.

Interventions

Participants received once-weekly subcutaneous semaglutide (1 mg) or a matching placebo, administered adjunctively to SGA therapy for 26 weeks.

Main Outcomes and Measures

The prespecified primary outcome was change in HbA1c level from baseline to week 26. The primary analysis adhered to the intention-to-treat principle.

Results

Of 104 individuals screened, 73 were randomized and 57 (78%) completed the trial. Baseline characteristics were comparable between groups. Mean (SD) age was 35 (12) years, 48 were female (65%), and mean (SD) body mass index was 36.1 (7.9). At week 26, semaglutide significantly reduced HbA1c level compared with placebo (mean difference, -0.25%; 95% CI, -0.33 to -0.16; P < .001); 43% of participants (12 of 28) treated with semaglutide achieved low-risk HbA1c levels (<5.4%) vs 3% with placebo. Greater reductions in body weight (-9.2 kg; 95% CI, -13.3 to -5.1 kg; P < .001), waist circumference (-7.0 cm; 95% CI, -10.6 to -3.3 cm; P < .001), and fat mass (-6.1 kg; 95% CI, -10.2 to -1.9 kg; P = .006) were observed with semaglutide. No differences in lipid levels, liver function, blood pressure, or psychiatric symptoms were observed. Gastrointestinal adverse events were common but mild and transient; psychiatric adverse events were similar across groups.

Conclusions and Relevance

Results of this randomized clinical trial show that adjunctive semaglutide significantly improved glycemic control and weight outcomes in individuals with schizophrenia spectrum disorders. Secondary outcomes were exploratory. These findings support the use of GLP-1RAs as a potential early intervention strategy to reduce cardiometabolic risk in this vulnerable population.

Trial Registration

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04892199.