02. Augmentation vs. Umstellung von Antidepressiva bei geriatrischer Depression: Zentrale Erkenntnisse aus der OPTIMUM-Studie

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Geriatrische Depression erfordert spezifische Behandlungsansätze

Wer ältere Patienten in seiner Praxis betreut, weiß, wie schwierig es sein kann, depressive Symptome bei dieser Patientengruppe effektiv zu behandeln. So wie Kinder- und Jugendpsychiater uns daran erinnern, dass Kinder keine kleinen Erwachsenen sind, müssen wir uns auch vergegenwärtigen, dass geriatrische Patienten sich in vielerlei Hinsicht von jüngeren Erwachsenen unterscheiden. Dies betrifft pharmakodynamische Aspekte, die Verträglichkeit von Nebenwirkungen und möglicherweise sogar die Pathophysiologie und Ausprägung depressiver Symptome.

Therapieresistenz stellt bei älteren Erwachsenen mit Depression ein gravierendes Problem dar. Wir können nicht ohne Weiteres davon ausgehen, dass die Behandlungsalgorithmen für jüngere Erwachsene gleichermaßen auf ältere Patienten übertragbar sind. Vor diesem Hintergrund widmen wir uns heute eingehend der nachfolgend vorgestellten Studie.

Studiendesign der OPTIMUM-Studie

Die Studie trägt den Namen OPTIMUM, ein Akronym für „Optimizing Outcomes of Treatment-Resistant Depression in Older Adults“. Wie sich aus diesem Titel das Akronym OPTIMUM ableitet, erschließt sich nicht ohne Weiteres – gleichwohl steht es für diese Studie. In gewisser Hinsicht ist sie vergleichbar mit STAR*D, jedoch an einem älteren Patientenkollektiv durchgeführt.

Heute weichen wir etwas von unserem üblichen Vorgehen ab. Normalerweise betrachten wir Studien unmittelbar nach ihrer Veröffentlichung, doch die heutige Studie aus dem New England Journal of Medicine von 2023 ist von ausreichend hoher klinischer Relevanz, dass wir sie trotz ihres Alters von einigen Jahren unbedingt vorstellen wollten.

Es handelt sich um eine zweistufige, offene Studie mit älteren Patienten mit therapieresistenter Depression, die Augmentations- und Umstellungsstrategien für Antidepressiva untersucht.

Das offene Studiendesign bedeutete, dass sowohl Patienten als auch behandelnde Ärzte wussten, welche Medikamente verabreicht wurden, was die Ergebnisse beeinflusst haben könnte. Teilnehmer, die wussten, dass sie zwei Medikamente erhielten, könnten das Gefühl gehabt haben, dass ihre Depression besser behandelt wird als jene mit nur einem Medikament. STAR*D war allerdings ebenfalls offen, und solche Studien spiegeln reale Versorgungssituationen besser wider, in denen Patienten ihre Behandlung kennen.

Stichprobencharakteristika und Einschlusskriterien

Alle Studienteilnehmer waren therapieresistent, d. h. sie hatten mindestens zwei Antidepressiva in adäquater Dosierung und über ausreichende Dauer ohne Erfolg eingenommen. Die mittlere Anzahl vorheriger Antidepressiva-Therapieversuche betrug etwa 2,3. Das mittlere Alter der Patienten in Stufe 1 lag bei 69 Jahren – es handelte sich also um vergleichsweise jüngere ältere Erwachsene.

Schwerwiegende Begleiterkrankungen führten zum Ausschluss. Zwei Drittel der Patienten waren weiblich, 84 % waren weiß.

Stufe 1: Drei Behandlungsarme

In der ersten Stufe wurden die Patienten randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt:

• Augmentation des bestehenden Antidepressivums mit Aripiprazol
• Augmentation mit Bupropion
• Umstellung auf Bupropion

Bupropion ist hier eine interessante Wahl, da in STAR*D gezeigt wurde, dass eine Augmentation oder Umstellung auf Bupropion ebenso wirksam oder sogar wirksamer war als andere Strategien.

Stufe 2: Lithium oder Nortriptylin

Patienten, die in Stufe 1 weder eine Remission noch einen subjektiv wahrgenommenen Nutzen erzielten, oder die für Stufe 1 nicht in Frage kamen – meist weil sie Aripiprazol oder Bupropion bereits zuvor erhalten hatten –, wurden in Stufe 2 randomisiert entweder:

• einer Augmentation mit Lithium
• oder einer Umstellung auf Nortriptylin zugeteilt.

Die Autoren weisen darauf hin, dass die Optionen für jede Stufe auf den Empfehlungen aus Befragungen von Klinikern basierten, die explizit ältere Erwachsene mit therapieresistenter Depression behandeln.

Psychologisches Wohlbefinden als primärer Endpunkt

Zu den Endpunkten der Studie zählten psychologisches Wohlbefinden, Depressionsremission sowie ein breites Spektrum an unerwünschten Ereignissen. Psychologisches Wohlbefinden ist ein interessanter primärer Endpunkt für eine Depressionsstudie. Die Autoren erläutern, dass er auf Betreiben von Patienten, die an der Studienplanung beteiligt waren, als primärer Endpunkt gewählt wurde, da er aus deren Sicht das für sie Relevanteste abbildet.

Die Einbeziehung von Patienten in die Entwicklung von Forschungsstudien gewinnt zunehmend an Bedeutung. Förderungen des Patient-Centered Outcome Research Institute (PCORI) – wie jene, die diese Studie finanziert hat – sind ein Beispiel für Forschungsinitiativen, bei denen Patienten selbst die relevanten Fragestellungen bestimmen. Diese Förderungen werden von Forschern zunehmend angestrebt, insbesondere angesichts des sich wandelnden Umfelds der öffentlichen Forschungsfinanzierung.

Es liegt nahe, dass Patienten darauf hinweisen, dass die in Depressionsstudien traditionell verwendeten Standardendpunkte – entweder Remission, gemessen anhand eines niedrigen Scores auf einer standardisierten Depressionsskala, oder Response, definiert als eine mindestens 50%ige Reduktion des Scores – für den Einzelnen möglicherweise weniger bedeutsam sind als die subjektiv wahrgenommene Lebensqualität. Die in dieser Studie zur Messung des psychologischen Wohlbefindens verwendete Skala umfasst Aspekte wie Zufriedenheit, Freude, kognitive Teilhabe, Sinnhaftigkeit und Lebenszweck.

Augmentation mit Aripiprazol überlegen gegenüber Umstellung

In Stufe 1 verbesserte die Augmentation mit Aripiprazol die Wohlbefindenswerte stärker als die Umstellung auf Bupropion. Bemerkenswert ist, dass sich die Augmentation mit Bupropion beim vordefinierten p-Wert von 0,25 weder von der Augmentation mit Aripiprazol noch von der Umstellung auf Bupropion abhob.

Anders ausgedrückt: Diese Studie erlaubt keine Aussage darüber, ob die Augmentation mit Aripiprazol hinsichtlich des primären Endpunkts besser war als die Augmentation mit Bupropion. Ebenso wenig lässt sich sagen, dass die Augmentation mit Bupropion der Umstellung auf Bupropion überlegen war. Die einzige klare Aussage ist, dass die Augmentation mit Aripiprazol einer Umstellung auf Bupropion überlegen war.

Demgegenüber trat eine Remission in beiden Augmentationsgruppen bei etwa 28 % der Patienten auf, verglichen mit lediglich 19 % in der Gruppe mit Umstellung auf Bupropion.

In Stufe 2 waren die Ergebnisse zwischen Lithiumaugmentation und Umstellung auf Nortriptylin vergleichbar. Eine Remission wurde bei 19 % der erstgenannten und 22 % der letztgenannten Gruppe erzielt.

Stürze waren in allen Behandlungsarmen häufig

Hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse war in Stufe 1 die Augmentation mit Bupropion mit den höchsten Sturzraten assoziiert. Um zu verdeutlichen, wie häufig Stürze bei älteren Erwachsenen mit Depression vorkommen: Selbst im Arm mit der niedrigsten Sturzrate – der Augmentation mit Aripiprazol – stürzte jeder dritte Patient innerhalb von 10 Wochen.

Fast 40 % der Studienteilnehmer hatten in den sechs Monaten vor Studienbeginn bereits einen Sturz erlitten. Dies ist eine erhebliche Häufigkeit. Einige Stimmen haben darauf hingewiesen, dass die in der Studie verwendeten Bupropion-Dosen von bis zu 450 mg für ältere Patienten vergleichsweise hoch waren und recht schnell aufdosiert wurden, was zu den erhöhten Sturzraten beigetragen haben könnte.

Die Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse waren in allen drei Gruppen der Stufe 1 vergleichbar. In Stufe 2 waren Sturzraten und Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen beiden Gruppen ähnlich.

Autoren befürworten Augmentation mit Aripiprazol

Obwohl sich die Augmentation mit Aripiprazol hinsichtlich der Wohlbefindenswerte nicht signifikant von der Augmentation mit Bupropion abhob, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass die Augmentation mit Aripiprazol bei älteren Erwachsenen insgesamt eine bessere Strategie darstellen könnte als die Augmentation mit oder Umstellung auf Bupropion. Diese Einschätzung stützt sich sowohl auf die Wirksamkeitsergebnisse als auch auf das Nebenwirkungsprofil.

Herausforderungen: Geringe Remissionsraten und Adhärenzprobleme

Es ist wichtig festzuhalten, dass alle untersuchten Interventionen vergleichsweise niedrige Remissionsraten aufwiesen. Weniger als ein Drittel der Patienten in einem der Behandlungsarme erreichte innerhalb der 10-wöchigen Studie eine Remission. Auch die Adhärenz stellte ein erhebliches Problem dar:

• In Stufe 1 waren 70 % der Patienten adhärent gegenüber der Augmentationstherapie, während nur 40 % die Bupropion-Monotherapie adhärent einnahmen.
• In Stufe 2 waren lediglich 50 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen adhärent.
• Insgesamt erreichten weniger als 10 % der Patienten, die auf Bupropion umgestellt oder mit Lithium augmentiert wurden, die Zieldosis und eine Remission.

Auffällig ist, dass in Stufe 1 mehr Patienten die Augmentationstherapie adhärent einnahmen als die Monotherapie – das Gegenteil von dem, was man intuitiv erwarten würde. Augmentation hat sich in mehreren früheren Studien als wirksamer erwiesen als Umstellung, jedoch befürchten Experten, dass sie mit mehr unerwünschten Wirkungen und Arzneimittelinteraktionen verbunden sein könnte, was die Adhärenz verringern sollte.

Die bessere Adhärenz in den Augmentationsarmen könnte jedoch auch einen Nachteil des offenen Studiendesigns widerspiegeln. Patienten, die über die Möglichkeit einer Augmentation informiert waren, könnten diese als überlegen eingeschätzt haben, was zu einem geringeren Vertrauen in die Monotherapie und damit zu schlechterer Adhärenz geführt haben könnte.

Polypharmazie erhöhte Sturzrate nicht

Bemerkenswert ist, dass die Augmentation tatsächlich zu weniger Stürzen führte als die Monotherapie, obwohl alle Gruppen hohe Sturzraten aufwiesen. Dies widerspricht der gängigen Auffassung, dass Polypharmazie das Sturzrisiko erhöht.

Dies erinnert mich an eine Studie aus dem vergangenen Jahr, die zeigte, dass Verordnungen von Sedativa und Hypnotika unmittelbar nach ihrer Verschreibung mit einem geringeren Sturzrisiko assoziiert waren. Die Erklärung war, dass die Behandlung von Insomnie das Sturzrisiko tatsächlich senkt. Möglicherweise zeigt die vorliegende Studie ähnliches: Die Behandlung einer Depression – und damit wahrscheinlich auch eine Verbesserung des Schlafs – könnte ebenfalls das Sturzrisiko reduzieren.

Keine eindeutigen Unterschiede bei unerwünschten Ereignissen

Die Tatsache, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zwischen den Behandlungsarmen nicht differierten, liefert zusätzliche Belege für die Verträglichkeit von Antipsychotika wie Aripiprazol bei älteren Erwachsenen. Gelegentlich bestehen Bedenken hinsichtlich der Akathisierate unter Aripiprazol. Dies schien hier jedoch kein wesentliches Problem darzustellen, da subjektiv wahrgenommene Gespanntheit oder innere Unruhe zwischen den Gruppen vergleichbar war.

Einige Leserbriefe im Anschluss an diesen Artikel wiesen auch auf ein gewisses Risiko einer Tardiven Dyskinesie unter Aripiprazol hin, wenngleich dieses geringer ist als unter anderen Antipsychotika. Die Studiendauer war wahrscheinlich nicht ausreichend, um diese spezifische Nebenwirkung zu erfassen.

Lithium und Trizyklika bei älteren Erwachsenen

Obwohl Lithium hier hinsichtlich Wirksamkeit und Adhärenz nicht die erhofften Ergebnisse zeigte, ist dies eine wichtige Erinnerung daran, Lithium bei älteren Patienten nicht aus Sicherheitsbedenken heraus zu meiden – etwas, das ich bei Weiterzubildenden häufig beobachte. Es besteht kein nachweisbarer Unterschied in den Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in der Lithiumgruppe im Vergleich zu den übrigen Gruppen.

Und trotz aller Bedenken bezüglich des Einsatzes von Trizyklika bei älteren Patienten aufgrund anticholinerger und alpha-blockierender Effekte wies diese Gruppe numerisch niedrigere Sturzraten auf als die Lithium- oder Bupropion-Augmentationsgruppen. Ein wichtiger Vorbehalt ist, dass die Studie weniger Patienten einschloss als ursprünglich geplant. Die Studie könnte zu wenig Power gehabt haben, um klinisch bedeutsame Unterschiede bei den unerwünschten Ereignissen zu detektieren, weshalb bei der Interpretation dieser Daten Vorsicht geboten ist.

Implikationen für die klinische Praxis

Letztlich stellt sich die Frage, wie diese Studie meine klinische Praxis beeinflussen wird. Ich denke, sie könnte mich dazu veranlassen, eine Augmentation mit Aripiprazol bei älteren Patienten eher in Betracht zu ziehen – eine Strategie, die ich bisher eher bei jüngeren Patienten bevorzugt habe. Ob ein vergleichbarer Nutzen auch auf die Augmentation mit anderen Antipsychotika zutrifft, lässt sich aus dieser Studie nicht ableiten; Aripiprazol scheint in dieser Hinsicht eine gewisse Besonderheit aufzuweisen.

Darüber hinaus könnte sie mich dazu bewegen, eine Bupropion-Monotherapie bei älteren Erwachsenen seltener einzusetzen, insbesondere bei Patienten, die bereits zwei weitere Therapieversuche erfolglos hinter sich haben. Dieser Ansatz war auch vor der Lektüre dieser Studie nicht meine bevorzugte Strategie, doch die Datenlage spricht hier recht eindeutig gegen sie. Damit unterscheiden sich diese Befunde von jenen aus STAR*D bei jüngeren Erwachsenen.

Ein wichtiger Vorbehalt bei der Interpretation der Schlussfolgerungen zur Augmentation versus Umstellung: Wie ein Leserbrief anmerkte, könnte dies auch darauf hindeuten, dass die initialen Antidepressiva besser wirksam waren als erkannt. Der fehlende Wirksamkeitsnachweis der Umstellungsstrategie könnte also eher mit dem Absetzen dieser initialen Substanzen zusammenhängen als mit den Eigenschaften der neuen Behandlung.

Schließlich fällt auf, dass Mirtazapin in dieser Studie weder als Monotherapie noch zur Augmentation berücksichtigt wurde, obwohl es derzeit als bevorzugte Strategie bei älteren Patienten gilt und die am häufigsten von Hausärzten eingesetzte Option darstellt. Es wäre äußerst aufschlussreich zu sehen, wie diese Strategie im Vergleich zur Augmentation mit Aripiprazol oder Bupropion abschneidet – sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch des Nebenwirkungsprofils. Hoffentlich wird dies Gegenstand einer zukünftigen Studie sein, die wir bei Quick Takes vorstellen können.

Abstract

Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.

Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression

Eric J. Lenze, M.D., Benoit H. Mulsant, M.D., Steven P. Roose, M.D., Helen Lavretsky, M.D., Charles F. Reynolds III, M.D., Daniel M. Blumberger, M.D., Patrick J. Brown, Ph.D., +11 , and Jordan F. Karp, M.D.

Background

The benefits and risks of augmenting or switching antidepressants in older adults with treatment-resistant depression have not been extensively studied.

Methods

We conducted a two-step, open-label trial involving adults 60 years of age or older with treatment-resistant depression. In step 1, patients were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to augmentation of existing antidepressant medication with aripiprazole, augmentation with bupropion, or a switch from existing antidepressant medication to bupropion. Patients who did not benefit from or were ineligible for step 1 were randomly assigned in step 2 in a 1:1 ratio to augmentation with lithium or a switch to nortriptyline. Each step lasted approximately 10 weeks. The primary outcome was the change from baseline in psychological well-being, assessed with the National Institutes of Health Toolbox Positive Affect and General Life Satisfaction subscales (population mean, 50; higher scores indicate greater well-being). A secondary outcome was remission of depression.

Results

In step 1, a total of 619 patients were enrolled; 211 were assigned to aripiprazole augmentation, 206 to bupropion augmentation, and 202 to a switch to bupropion. Well-being scores improved by 4.83 points, 4.33 points, and 2.04 points, respectively. The difference between the aripiprazole-augmentation group and the switch-to-bupropion group was 2.79 points (95% CI, 0.56 to 5.02; P = 0.014, with a prespecified threshold P value of 0.017); the between-group differences were not significant for aripiprazole augmentation versus bupropion augmentation or for bupropion augmentation versus a switch to bupropion. Remission occurred in 28.9% of patients in the aripiprazole-augmentation group, 28.2% in the bupropion-augmentation group, and 19.3% in the switch-to-bupropion group. The rate of falls was highest with bupropion augmentation. In step 2, a total of 248 patients were enrolled; 127 were assigned to lithium augmentation and 121 to a switch to nortriptyline. Well-being scores improved by 3.17 points and 2.18 points, respectively (difference, 0.99; 95% CI, -1.92 to 3.91). Remission occurred in 18.9% of patients in the lithium-augmentation group and 21.5% in the switch-to-nortriptyline group; rates of falling were similar in the two groups.

Conclusions

In older adults with treatment-resistant depression, augmentation of existing antidepressants with aripiprazole improved well-being significantly more over 10 weeks than a switch to bupropion and was associated with a numerically higher incidence of remission. Among patients in whom augmentation or a switch to bupropion failed, changes in well-being and the occurrence of remission with lithium augmentation or a switch to nortriptyline were similar. (Funded by the Patient-Centered Outcomes Research Institute; OPTIMUM ClinicalTrials.gov number, NCT02960763.).

Referenz

Lenze, E.; Mulsant, B.; Roose, S.; Lavretsky, H.; Reynolds, C.; Blumberger, D. et al. (2023). Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression. The New England Journal of Medicine; 388(12):1067-1079.