01. Antipsychotika-Blutspiegel, Teil 1: Grundkonzepte, Probenentnahme und der Clozapin-Algorithmus

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Dosierung bei Schizophrenie

Flavio Guzman, M.D.: Dr. Kane, wie hat sich Ihre Einschätzung einer angemessenen Dosierung bei Schizophrenie im Laufe Ihrer Karriere verändert? Gab es einen Befund, der Ihr Denken grundlegend beeinflusst hat?

John Kane, M.D.: Viele Patienten mit Schizophrenie sprechen in der Erstepisode gut auf Antipsychotika an. Das therapeutische Drug-Monitoring (TDM) kann dabei helfen, die optimale Dosis für jeden einzelnen Patienten zu finden, wird jedoch — mit Ausnahme von Clozapin — nur selten routinemäßig eingesetzt.

Im Laufe der Jahre hat sich zudem gezeigt, dass einige Patienten sowohl in der Akuttherapie als auch in der Erhaltungstherapie auf niedrigere Dosen ansprechen, als ursprünglich angenommen. Die individuelle Dosistitration bleibt eine klinische Herausforderung.

Die Einführung von Medikamenten mit besserem neurologischem Nebenwirkungsprofil hat darüber hinaus die Möglichkeiten zur Dosisanpassung erweitert — Möglichkeiten, die bei einigen Erstgenerationsantipsychotika begrenzter waren.

Eine der größten Herausforderungen besteht darin, zu entscheiden, was zu tun ist, wenn ein Patient auf eine scheinbar ausreichende Dosis nicht anspricht. Die entscheidenden Fragen lauten dann:

• Nimmt der Patient das Medikament tatsächlich ein?
• Absorbiert oder metabolisiert der Patient das Medikament auf ungewöhnliche Weise?

Genau hier kommt dem TDM eine wichtige Rolle zu. Es gibt keine überzeugenden Belege dafür, dass eine Dosiserhöhung über den therapeutischen Bereich hinaus die Wirksamkeit verbessert oder dass ein Wechsel von einem Medikament zu einem anderen — mit Ausnahme von Clozapin — einen zusätzlichen klinischen Nutzen bringt.

Clozapin nimmt in der Behandlung therapieresistenter Patienten eine zentrale Stellung ein. Meiner Ansicht nach müssen wir das TDM konsequenter einsetzen, um festzustellen, ob ein Patient einen therapeutischen Plasmaspiegel erreicht — eine klinisch äußerst relevante Information.

TDM: Größtes Hindernis für die Routineanwendung

Flavio Guzman, M.D.: Was sind die größten Hindernisse dafür, dass TDM in der Psychiatrie zur Routinepraxis wird? Und was würde tatsächlich zur Veränderung beitragen?

John Kane, M.D.: Es handelt sich gewissermaßen um ein Henne-Ei-Problem. Für einige Medikamente fehlen ausreichende Daten zu therapeutischen Zielbereichen, was Kliniker möglicherweise entmutigt — wenn Kliniker jedoch keine Daten für ihre Praxis einfordern, werden diese Daten auch nicht generiert werden.

Die Verfügbarkeit ist ebenfalls eine erhebliche Barriere. Point-of-care-Methoden wären äußerst wertvoll. Kliniker werden derzeit durch die Tatsache abgeschreckt, dass Ergebnisse je nach Institution und Laborkapazität viele Tage oder sogar Wochen auf sich warten lassen können.

Es gibt eine Reihe beitragender Faktoren, doch wenn einer als übergeordnet zu benennen wäre, dann dieser: TDM wird nicht als Teil der klinischen Routinepraxis angesehen.

TDM-Probenentnahme: Zeitpunkt und häufige Fehler

Flavio Guzman, M.D.: Sprechen wir über die Probenentnahme. Wann kann man einem Spiegel vertrauen, und wann erschwert der Zeitpunkt die Interpretation? Welche Fehler sehen Sie am häufigsten?

John Kane, M.D.: Spiegel sollten generell 12 Stunden nach der letzten Dosis abgenommen werden. Weicht man erheblich von diesem Zeitfenster ab, ist das Ergebnis schwer zu interpretieren.2

Ein weiterer häufiger Fehler ist, einem einzelnen Spiegel zu viel Gewicht beizumessen. Wenn ein Spiegel klinische Bedenken aufwirft, sollte er wiederholt werden — insbesondere wenn eine wichtige klinische Entscheidung davon abhängt.

Plasmaspiegel können auch unter normalen Umständen schwanken. Bei Clozapin beispielsweise sind Schwankungen von 20 bis 30 % von einer Bestimmung zur nächsten nicht ungewöhnlich.1

Es ist wichtig, konsistent dasselbe Labor zu verwenden — eines mit strenger Qualitätssicherung. Zu den wesentlichen Voraussetzungen für eine zuverlässige Probenentnahme gehören:

• Abnahme 12 Stunden nach der letzten Dosis (relatives Talspiegel-Intervall für orale Medikamente)
• Warten, bis der Patient den Steady State erreicht hat — in der Regel nach fünf Halbwertszeiten des Medikaments
• Bei Depot-Antipsychotika (LAI): Abnahme unmittelbar vor der nächsten Injektion oder bis zu 48 bis 72 Stunden davor, um den Talspiegel zu erfassen

Die häufigsten Fehler sind ein falscher Abnahmezeitpunkt, übermäßige Abhängigkeit von einem einzelnen, nicht wiederholten Spiegel sowie die Abnahme vor Erreichen des Steady State.

Therapieresistente Schizophrenie

Flavio Guzman, M.D.: Nach Jahrzehnten mit therapieresistenten Patienten — was ist der häufigste Grund, warum ein Patient fälschlicherweise als therapieresistent eingestuft wird, also die sogenannte Pseudo-Resistenz? Und wie erkennt man sie?

John Kane, M.D.: Der häufigste Grund, warum Patienten als therapieresistent eingestuft werden, obwohl sie es nicht sind, sind subtherapeutische oder nicht nachweisbare Plasmaspiegel. Bevor jemand als therapieresistent eingestuft wird, muss unbedingt sichergestellt werden, dass er das Medikament tatsächlich wie verordnet eingenommen hat.

Dazu bedarf es entweder eines TDM oder eines Behandlungsversuchs mit einem Depot-Antipsychotikum. Ein solcher Versuch erfordert in der Regel etwa vier Monate, um den Steady State zu erreichen und festzustellen, ob der Patient ansprechen wird.

Das TDM ist ein besonders wertvolles Instrument, um zu belegen, ob der Patient bei jedem Medikament, bei dem ein Versagen berichtet wird, tatsächlich eine therapeutische Dosis erhalten hat.1 Wir wollen Patienten nicht fälschlicherweise als therapieresistent einstufen, wenn das eigentliche Problem die Nicht-Adhärenz ist — das ist eine klinisch entscheidende Unterscheidung.

Clozapin-TDM-Algorithmus

Flavio Guzman, M.D.: Clozapin ist das einzige Antipsychotikum mit einem eigenen TDM-Algorithmus. Können Sie ihn für jemanden, der ihn selten anwendet, Schritt für Schritt erläutern — von subtherapeutisch über therapeutisch und supratherapeutisch bis zum Alarmschwellenwert?

John Kane, M.D.: Clozapin ist ein Medikament mit besonderen Eigenschaften — es ist das einzige Mittel, das für die Behandlung therapieresistenter Schizophrenie zugelassen ist, und besitzt zudem eine FDA-Indikation bei Suizidalität. Es hat ein breites Nebenwirkungsspektrum, und glücklicherweise gibt es eine aussagekräftige Datenlage, die bei der Identifikation therapeutischer Schwellenwerte hilft.

Clozapin sollte langsam titriert werden. Das Tempo kann bei stationären Patienten etwas rascher sein als bei ambulanten:

• Stationäre Patienten: können 200 mg innerhalb von etwa 16 Tagen erreichen
• Ambulante Patienten: schrittweise Vorgehensweise, Erreichen von 200 mg nach etwa 24 Tagen

Wenn der Patient 100 mg oder 200 mg erreicht, empfehlen viele, fünf bis sieben Tage zu warten und dann einen Plasma-Clozapin-Spiegel abzunehmen — idealerweise 12 Stunden nach der letzten Dosis. Da Clozapin üblicherweise einmal täglich zur Nacht dosiert wird, ist eine Abnahme 12 Stunden nach der Dosis angemessen.

Leitlinien setzen 350 ng/mL allgemein als therapeutischen Schwellenwert an, obwohl einige Patienten auch bei niedrigeren Spiegeln ansprechen.

Die klinische Beurteilung muss die Interpretation stets leiten:

• Beobachten, wie der Patient anspricht
• Beurteilen, ob der erwartete therapeutische Nutzen eintritt
• Auf Nebenwirkungen achten

Diese klinischen Beobachtungen bestimmen letztlich die verordnete Dosis; das TDM liefert hierzu wichtige ergänzende Informationen.

Der Raucherstatus ist unbedingt zu kennen. Bereits das Rauchen von nur 7 bis 12 Zigaretten pro Tag kann CYP1A-Enzyme vollständig induzieren und den Clozapin-Spiegel erheblich senken. Hört ein Patient mit dem Rauchen auf, können die Plasmaspiegel um bis zu 50 % ansteigen, typischerweise innerhalb von sieben bis acht Tagen nach dem Rauchstopp.4

Auch Infektionen oder Entzündungen können den Clozapin-Plasmaspiegel beeinflussen.5 Bezüglich eines oberen Schwellenwerts für klinische Bedenken haben einige 1.000 ng/mL als potenziell toxischen Spiegel vorgeschlagen, wenngleich es Patienten gibt, die diesen Spiegel ohne klinische Probleme tolerieren.

Bei höheren Plasmaspiegeln sind folgende Nebenwirkungen wahrscheinlicher und sollten überwacht werden:

• Sedierung
• Orthostatische Hypotonie
• Tachykardie
• Sialorrhö

Bezüglich Norclozapin, dem aktiven Metaboliten: Die aktuelle Evidenz stützt es nicht, klinische Entscheidungen allein auf den Norclozapin-Spiegel oder das Clozapin-zu-Norclozapin-Verhältnis zu stützen. Das Verhältnis kann die CYP1A-Aktivität widerspiegeln — eine deutliche Veränderung kann darauf hinweisen, dass ein neuer CYP1A-Inhibitor oder -Induktor eingeführt wurde —, doch darüber hinaus bleibt die Rolle der Norclozapin-Bestimmung begrenzt.

Clozapin und Rauchstopp

Flavio Guzman, M.D.: Ein Patient unter Clozapin hört mit dem Rauchen auf. Was passiert mit dem Spiegel, wie schnell, und wie sollte man richtig reagieren?

John Kane, M.D.: Rauchen hat einen erheblichen und klinisch bedeutsamen Einfluss auf Clozapin-Spiegel. Bereits 7 bis 12 Zigaretten täglich können das CYP1A-Enzym vollständig induzieren und damit die Clozapin-Plasmakonzentrationen deutlich senken.

Wenn ein Patient mit dem Rauchen aufhört, können die Plasmaspiegel um bis zu 50 % ansteigen. Dieser Anstieg tritt typischerweise innerhalb von sieben bis acht Tagen ein, während das Enzym auf sein Ausgangsniveau zurückkehrt.

Patienten und ihre Angehörigen sollten über den Einfluss des Rauchens und des Rauchstopps auf die Clozapin-Plasmaspiegel aufgeklärt werden. Ebenso wichtig ist es, dass sie verstehen, dass auch Infektionen die Spiegel beeinflussen können — wenn ein Patient mit einer Entzündung oder Infektionskrankheit ins Krankenhaus aufgenommen wird, sollte ein Clozapin-Plasmaspiegel bestimmt werden.5

Clozapin-zu-Norclozapin-Verhältnis

Flavio Guzman, M.D.: Welchen klinischen Nutzen sehen Sie in Ihrer Erfahrung beim Clozapin-zu-Norclozapin-Verhältnis? Und wie wird es häufig fehlinterpretiert?

John Kane, M.D.: Über dieses Verhältnis bestehen erhebliche Missverständnisse. Seine nützlichste Anwendung liegt darin, als Marker der CYP1A-Aktivität zu dienen — eine bedeutsame Veränderung des Verhältnisses kann darauf hinweisen, dass ein Begleitmedikament hinzugefügt oder abgesetzt wurde, das CYP1A hemmt oder induziert. Über dieses Signal hinaus hat das Verhältnis keine gesicherte Rolle im klinischen Routinemanagement.

Referenzen

1. Schoretsanitis G, Kane JM, Correll CU, et al. Blood Levels to Optimize Antipsychotic Treatment in Clinical Practice: A Joint Consensus Statement of the American Society of Clinical Psychopharmacology and the Therapeutic Drug Monitoring Task Force of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie. J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19cs13169.
2. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-2):9-62.
3. Northwood K, Pearson E, Arnautovska U, et al. Optimising plasma clozapine levels to improve treatment response: an individual patient data meta-analysis and receiver operating characteristic curve analysis. Br J Psychiatry. 2023;222(6):241-245.
4. Wagner E, McMahon L, Falkai P, et al. Impact of smoking behavior on clozapine blood levels – a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2020;142(6):456-466.
5. Clark SR, Warren NS, Kim G, et al. Elevated clozapine levels associated with infection: A systematic review. Schizophr Res. 2018;192:50-56.