Auf einen Blick
Trizyklische Antidepressiva (TZA) sind Mittel der zweiten oder dritten Wahl bei Depressionen und werden in der Regel für Fälle vorbehalten, in denen SSRI/SNRI nicht ansprechen oder Komorbiditäten ihren Einsatz begünstigen. Sekundäre Amine (Nortriptylin, Desipramin, Protriptylin) werden besser vertragen als tertiäre Amine (Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Trimipramin). Amitriptylin weist unter allen Antidepressiva das stärkste Wirksamkeitssignal auf, ist jedoch in seiner Verträglichkeit eingeschränkt.
- TZA in Betracht ziehen bei:
- Depression, die auf SSRI/SNRI nicht angesprochen hat (Option der zweiten oder dritten Wahl)
- Melancholischer Depression (gewisse Evidenz zugunsten von TZA gegenüber SSRI)
- Komorbiden chronischen Schmerzsyndromen: neuropathischer Schmerz, Migräne, Fibromyalgie oder chronischer Kopfschmerz (Amitriptylin als Mittel der ersten Wahl bei neuropathischem Schmerz; NNT 3,6)
- SSRI-refraktärer Zwangsstörung (OCD): Clomipramin ist FDA-zugelassen für OCD; Wirksamkeit vergleichbar mit SSRI, jedoch aufgrund des Nebenwirkungsprofils als Mittel der zweiten Wahl eingesetzt
- Komorbider Insomnie: Niedrig dosiertes Doxepin 3–6 mg ist FDA-zugelassen; niedrig dosiertes Amitriptylin wird Off-label eingesetzt
- Alternativen bevorzugen bei:
- Hohem Suizidrisiko ohne ausreichendes Sicherheitsmonitoring (Letalität bei Überdosierung)
- Älteren Patientinnen und Patienten
- Beers-Kriterien: TZA als potenziell ungeeignet eingestuft aufgrund anticholinerger Belastung und Sturzgefahr
- Falls erforderlich, Nortriptylin oder Desipramin verwenden
- Herzerkrankungen, Erregungsleitungsstörungen (QRS >100 ms, Schenkelblock, Kontraindikation in der Rekonvaleszenz nach akutem Myokardinfarkt)
- Patientinnen und Patienten unter starken CYP2D6-Inhibitoren (Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion)
- Können den TZA-Spiegel um 200–800 % erhöhen
- Bipolarer Störung (TZA haben die höchste Rate manischer Umstimmung unter allen Antidepressivaklassen)
- Emotional instabiler Persönlichkeitsstörung (Borderline-Typ): Risiko impulsiver Überdosierung, Aggressivität und Enthemmung
- Wichtige klinische Empfehlungen:
- Standardmäßige TZA-Wahl: Nortriptylin
- Am besten verträglich, am besten charakterisiertes therapeutisches Fenster (70–170 ng/mL)
- Geringste orthostatische Hypotonie unter den gängig eingesetzten TZA
- Sekundäre Amine (insbesondere Nortriptylin, Desipramin) gegenüber tertiären Aminen bevorzugen, wenn möglich.
- Weniger anticholinerge, sedierende und kardiovaskuläre Wirkungen
- Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM):
- Für alle TZA dringend empfohlen; Talspiegel im Steady-State bestimmen
- Ausgangs-EKG:
- Für alle Patientinnen und Patienten ab 40 Jahren
- Bei jüngeren Patientinnen und Patienten mit kardiologischer Vorgeschichte oder gleichzeitiger Einnahme QT-verlängernder Arzneimittel erwägen
- Standardmäßige TZA-Wahl: Nortriptylin
Pharmakodynamik und Wirkmechanismus
- TZA entfalten ihre antidepressive Wirkung vorrangig durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin (SERT) und Noradrenalin (NET) [1,2]
- Die zusätzliche Blockade von H1-, M1- und α1-Rezeptoren erklärt das charakteristische Nebenwirkungsprofil sowie einige therapeutische Eigenschaften
- Die relative Potenz der Serotonin- versus Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung variiert je nach Substanz und definiert die Unterscheidung zwischen tertiären und sekundären Aminen
Tertiäre Amine: Vergleich der Rezeptoraffinitäten
Mehr Punkte = stärkere Rezeptorbindung
| Substanz | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Amitriptylin | ●●●● | ●●● | ●●●●● | ●●●●● | ●●●● |
| Clomipramin | ●●●●● | ●●● | ●●●● | ●●●● | ●●● |
| Imipramin | ●●●● | ●●● | ●●● | ●●● | ●●●● |
| Doxepin | ●●● | ●●● | ●●●●● | ●●● | ●●●● |
Affinitätsskala ● Sehr niedrig ●● Niedrig ●●● Moderat ●●●● Hoch ●●●●● Sehr hoch
Die qualitativen Einstufungen spiegeln die klinische Pharmakologie (dosisadjustiertes Rezeptorengagement) wider, nicht die rohen In-vitro-Ki-Werte.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Tertiäre Amine (Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin,
Imipramin, Trimipramin)- Ausgeglichene oder serotonerge dominierte SERT/NET-Hemmung [1,3]
- Höhere Affinität zu Histamin-H1-Rezeptoren (Sedierung, Gewichtszunahme)
und muskarinischen M1-Rezeptoren (anticholinerge Effekte) - Zwei Methylgruppen am Stickstoffatom der Seitenkette
- Clomipramin ist das am stärksten serotonerge TZA; seine Fähigkeit zur Hemmung der Serotoninwiederaufnahme gilt als Erklärung für die Wirksamkeit bei der Zwangsstörung (OCD) [4]
- Sein aktiver Metabolit Desmethylclomipramin (DMI) hemmt bevorzugt die Noradrenalinwiederaufnahme und erzeugt damit ein duales serotonerges/noradrenerges Profil
Sekundäre Amine: Vergleich der Rezeptoraffinitäten
Mehr Punkte = stärkere Rezeptorbindung
| Wirkstoff | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Nortriptylin | ●● | ●●●● | ●●● | ●●● | ●● |
| Desipramin | ● | ●●●●● | ●● | ●● | ●● |
Affinitätsskala ● Sehr niedrig ●● Niedrig ●●● Moderat ●●●● Hoch ●●●●● Sehr hoch
Die qualitativen Bezeichnungen spiegeln die klinische Pharmakologie (dosisadjustierte Rezeptorbesetzung) wider, nicht die reinen In-vitro-Ki-Werte.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Sekundäre Amine (Nortriptylin, Desipramin,
Protriptylin)- Bevorzugte NET-Hemmung [1]
- Geringere H1- und M1-Affinität (weniger Sedierung, weniger anticholinerge
Effekte, geringere Gewichtszunahme) - Der Verlust einer Methylgruppe verschiebt die Affinität in Richtung NET und reduziert die Bindung an weitere Rezeptoren
- Desipramin: das am schwächsten antihistaminerge aller TZA und zugleich eines der am wenigsten anticholinergen (zusammen mit Nortriptylin und Protriptylin)
- Nortriptylin und Desipramin sind aktive (demethylierte) Metaboliten von Amitriptylin bzw. Imipramin [5]
- Zusätzliche Off-Target-Rezeptorblockade
- H1-Antagonismus (Histamin)
- Sedierung, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme [1]
- Am stärksten: Doxepin (höchste H1-Affinität aller TZA) >
Amitriptylin - Am schwächsten: Desipramin, Nortriptylin
- Klinischer Hinweis: Die ausgeprägte H1-Affinität von Doxepin wird therapeutisch in sehr niedrigen Dosen (3–6 mg) zur Behandlung der Schlafmaintenance-Insomnie genutzt (FDA-zugelassen)
- M1-Antagonismus (muskarinisch)
- α1-Antagonismus (adrenerg)
- Orthostatische Hypotonie, reflektorische Tachykardie, Schwindel [1]
- Ausgeprägter bei tertiären Aminen
- Bedeutender Risikofaktor für Stürze und Synkopen bei älteren Patienten
- Natriumkanalblockade [6,7]
- TZA blockieren spannungsgesteuerte Natriumkanäle in Myokardzellen und verlangsamen dadurch vorrangig den raschen Natriumeinstrom während der Phase 0 des kardialen Aktionspotenzials
- Trägt auch zur analgetischen Wirkung bei neuropathischen Schmerzen bei, indem neuronale Membranen stabilisiert und ektope Entladungen reduziert werden
- Klinische Implikationen:
- Schwellenwerte für die QRS-Verbreiterung
- Kardiale Toxizität
- Management bei Überdosierung
- hERG-Kaliumkanalblockade [8]
- Risiko einer QTc-Verlängerung durch verzögerte Repolarisation
- H1-Antagonismus (Histamin)
Indikationen
FDA-zugelassene Indikationen der TZA
| TZA | Depression | OCD | Insomnie | Nächtliche Enuresis (≥6 Jahre) |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptylin | ✔ | |||
| Nortriptylin | ✔ | |||
| Imipramin | ✔ | ✔ | ||
| Desipramin | ✔ | |||
| Doxepin | ✔ | ✔ (3–6 mg) | ||
| Trimipramin | ✔ | |||
| Protriptylin | ✔ | |||
| Clomipramin | ✔ (≥10 Jahre) |
Depression
- FDA-zugelassen für Depression: Amitriptylin, Nortriptylin,
Imipramin, Desipramin, Doxepin, Trimipramin, Protriptylin- Clomipramin wird häufig Off-Label bei Depressionen eingesetzt, insbesondere
in Europa, obwohl seine einzige FDA-Zulassung für Zwangsstörungen gilt [4] - Die FDA-Kennzeichnung für Amitriptylin und Nortriptylin weist darauf hin, dass
„endogene Depressionen“ (schwere, melancolische Verlaufsformen) „mit höherer
Wahrscheinlichkeit gebessert werden“ [6,7]
- Clomipramin wird häufig Off-Label bei Depressionen eingesetzt, insbesondere
- Wirksamkeitsbelege:
- Amitriptylin weist in der größten Netzwerk-Metaanalyse unter 21 untersuchten
Antidepressiva den höchsten Wirksamkeits-Punktschätzer auf (OR 2,13,
95 %-KrI 1,89–2,41) [9] - Direkte Vergleichsstudien zeigen keinen generellen Wirksamkeitsunterschied
zwischen trizyklischen Antidepressiva (TZA) und SSRI [10]
- Amitriptylin weist in der größten Netzwerk-Metaanalyse unter 21 untersuchten
- Klinische Einordnung:
- Antidepressivum der zweiten oder dritten Wahl nach Versagen oder Unverträglichkeit
von SSRI/SNRI; kann Mittel der Wahl sein, wenn Komorbiditäten den TZA-Einsatz
begünstigen (Schmerz, Insomnie, Zwangsstörung) - Melancholische Depression
- In einer Metaanalyse zum Klassenvergleich sprachen alle Patienten (mit und ohne
melancholischen Subtyp) besser auf TZA als auf SRI an, jedoch zeigte sich dieser
Unterschied nicht bevorzugt bei der melancholischen Depression [11] - Ein TZA-Therapieversuch kann nach Versagen von SSRI/SNRI bei Patienten mit
melancholischen Merkmalen erwogen werden
- In einer Metaanalyse zum Klassenvergleich sprachen alle Patienten (mit und ohne
- Antidepressivum der zweiten oder dritten Wahl nach Versagen oder Unverträglichkeit
TZA-Dosierung bei Depression
| TZA | Startdosis | Zieldosis | Maximaldosis |
|---|---|---|---|
| Amitriptylin | 25 mg zur Nacht (QHS) | 150–300 mg/Tag | 300 mg/Tag |
| Nortriptylin | 25 mg zur Nacht (QHS) | 50–150 mg/Tag | 150 mg/Tag |
| Imipramin | 25 mg/Tag | 150–300 mg/Tag | 300 mg/Tag |
| Desipramin | 25 mg/Tag | 100–200 mg/Tag | 300 mg/Tag stationäre Behandlung |
| Doxepin | 25 mg/Tag | 75–150 mg/Tag | 300 mg/Tag |
| Trimipramin | 25–50 mg/Tag | 100–150 mg/Tag | 200 mg/Tag b ambulant; bis zu 300 mg/Tag stationär |
| Protriptylin | 5–10 mg dreimal täglich (TID) | 15–40 mg/Tag | 60 mg/Tag |
| Clomipramin a | 25 mg/Tag | 100–250 mg/Tag | 250 mg/Tag |
a Clomipramin: Off-Label bei Depression. Die FDA-zugelassene Indikation ist ausschließlich die Zwangsstörung. In Europa weit verbreitet zur Behandlung von Depressionen.
b Ambulante Maximaldosis für Trimipramin gemäß FDA-Verschreibungsinformation; stationäre Dosen bis zu 300 mg/Tag können unter engmaschiger Überwachung eingesetzt werden.
Zwangsstörung
- Clomipramin ist das einzige TZA mit einer FDA-zugelassenen Indikation für
Zwangsstörungen (ab dem Alter von ≥10 Jahren) [4,12] - SSRI werden aufgrund vergleichbarer Wirksamkeit und besserer Verträglichkeit
als Pharmakotherapie der ersten Wahl bei Zwangsstörungen bevorzugt - Clomipramin wird als Therapie der zweiten Wahl nach SSRI-Versagen oder bei
früherer guter Ansprechen empfohlen [13–15] - Dosierung bei Zwangsstörungen [4]
- Startdosis: 25 mg/Tag;
- Zieldosis: 100–200 mg/Tag
- Maximum 250 mg/Tag (Erwachsene); 3 mg/kg/Tag oder 200 mg/Tag
(Kinder/Jugendliche, je nachdem, welcher Wert geringer ist) - Als Augmentation zu SSRI bei therapieresistenter Zwangsstörung: 25–75 mg
additiv zur bestehenden SSRI-Therapie; Überwachung auf serotonerge Nebenwirkungen [13,16]
Komorbide Schmerzzustände
- Neuropathischer Schmerz
- TZA werden in internationalen Leitlinien als Erstlinientherapie bei
neuropathischem Schmerz empfohlen (gemeinsam mit Gabapentinoiden, Duloxetin
und Venlafaxin) [17] - Amitriptylin und Nortriptylin sind die am häufigsten untersuchten Wirkstoffe;
die NNT für TZA zur Erzielung einer mindestens moderaten Schmerzlinderung gegenüber
Placebo beträgt 3,6 [17–19] - Die bei neuropathischem Schmerz eingesetzten Dosen liegen unterhalb der
antidepressiven Dosierung [17]- Amitriptylin 25–75 mg/Tag
- Nortriptylin 25–100 mg/Tag
- TZA werden in internationalen Leitlinien als Erstlinientherapie bei
- Migräneprophylaxe
- Chronischer Kopfschmerz vom Spannungstyp:
- Fibromyalgie
- IBS-D (Diarrhö-dominantes Reizdarmsyndrom)
- Niedrig dosierte TZA sind beim IBS-D wirksam und reduzieren Bauchschmerzen
und Stuhlfrequenz [25–27]- Amitriptylin 10–30 mg zur Nacht
- Die anticholinergen Eigenschaften tertiärer Amine verlangsamen die kolonische
Transitzeit und stellen beim IBS-D einen therapeutisch nutzbaren „Nebeneffekt“ dar - Beim IBS-C werden sekundäre Amine (Nortriptylin, Desipramin) bevorzugt,
um eine Verstärkung der Obstipation zu vermeiden [25]
- Niedrig dosierte TZA sind beim IBS-D wirksam und reduzieren Bauchschmerzen
Weitere Indikationen
- Insomnie:
- Doxepin 3–6 mg (Silenor) ist FDA-zugelassen zur Behandlung von Insomnien
mit Durchschlafstörungen [28]- In diesen Dosierungen wirkt es selektiv auf H1-Rezeptoren mit minimalen
anticholinergen oder adrenergen Effekten [29]
- In diesen Dosierungen wirkt es selektiv auf H1-Rezeptoren mit minimalen
- Bei Patienten mit schwerem Schlafapnoe-Syndrom nicht empfohlen [28]
- Niedrig dosiertes Amitriptylin (10–25 mg zur Nacht (QHS)) wird Off-Label
bei Insomnie eingesetzt, obwohl die RCT-Evidenz für diese Praxis begrenzt ist [30,31]
- Doxepin 3–6 mg (Silenor) ist FDA-zugelassen zur Behandlung von Insomnien
- Panikstörung:
- PTBS:
- Nächtliche Enuresis bei Kindern ≥6 Jahren:
- Raucherentwöhnung:
- Kataplexie bei Narkolepsie:
- Clomipramin wird aufgrund seiner potenten serotonergen und noradrenergen
Wiederaufnahmehemmung Off-Label bei Kataplexie eingesetzt [31]
- Clomipramin wird aufgrund seiner potenten serotonergen und noradrenergen
Wann welches TZA zu verschreiben ist
- Sekundäre Amine (Nortriptylin, Desipramin) weisen im Allgemeinen ein
günstigeres Nebenwirkungsprofil auf als tertiäre Amine (Amitriptylin,
Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Trimipramin) [1,38] - Nortriptylin und Desipramin verfügen über die pharmakologisch vorteilhaftesten
Eigenschaften mit weniger Off-Target-Interaktionen und günstigeren Sicherheitsprofilen
in der Kombinationstherapie [38]
Klinisches Entscheidungsframework
| Klinisches Szenario | Bevorzugtes Mittel | Begründung |
|---|---|---|
| Standard-TZA-Wahl / therapieresistente Depression, die ein TZA erfordert | Nortriptylin | Beste Verträglichkeit; am besten charakterisiertes TDM-Fenster; geringste orthostatische Hypotonie unter den häufig verwendeten TZA |
| Älterer Patienten mit Bedarf an einem TZA | Nortriptylin | Geringe anticholinerge Belastung, minimale orthostatische Hypotonie, etablierter therapeutischer Plasmaspiegel-Bereich; empfohlen als TZA der ersten Wahl bei geriatrischer Depression |
| Therapieresistente Depression mit Priorisierung der Wirksamkeit | Amitriptylin | Stärkstes Wirksamkeitssignal unter 21 Antidepressiva in der größten Netzwerk-Metaanalyse; lineares Dosis-Wirkungs-Verhältnis identifiziert |
| Komorbider neuropathischer Schmerz, Migräne oder Fibromyalgie | Amitriptylin | Stärkste Evidenz bei neuropathischem Schmerz; Migräneprophylaxe; Reduktion der Fibromyalgie-Symptome |
| Zwangsstörung, refraktär gegenüber SSRI | Clomipramin | Einziges TZA mit FDA-zugelassener Indikation bei Zwangsstörungen; stärkster SERT-Inhibitoren in dieser Klasse |
| Depression mit ausgeprägter psychomotorischer Verlangsamung | Desipramin | Selektivster NET-Inhibitoren; überwiegend aktivierendes Profil; geringste anticholinerge und antihistaminerge Belastung in dieser Klasse |
| Therapierefraktäre Insomnie (Niedrigdosis-Strategie) | Doxepin (3–6 mg) | FDA-zugelassen bei Insomnie in niedrigen Dosen (Silenor); selektiver H1-Antagonismus ermöglicht Schlaf mit minimaler Restsedierung am nächsten Tag |
Wirkstoffprofile
Nortriptylin
- Am besten verträgliches, vielseitigstes TZA.
- In Betracht ziehen bei:
- Den meisten Patienten, die ein TZA benötigen (Standardwahl)
- Älteren Erwachsenen, wenn ein TZA erforderlich ist [39]
- Patienten, die eine präzise Dosistitration mit therapeutischem Drug Monitoring (TDM) benötigen
- Stillenden Müttern, die ein TZA benötigen – geringe Ausscheidung in die Muttermilch und minimale Auswirkungen auf den Säugling [40]
- Wesentliche Vorteile:
- Gehört zu den TZA mit der geringsten anticholinergen Wirkung [1,41–43]
- Weniger Sedierung und signifikant weniger orthostatische Hypotonie als Imipramin oder Amitriptylin [43]
- Am besten charakterisiertes therapeutisches Fenster, das eine zuverlässige TDM-gesteuerte Dosierung ermöglicht [44]
- Als sekundäres Amin, das für seine Inaktivierung ausschließlich von CYP2D6 abhängig ist (nicht von CYP2C19), sind Arzneimittelinteraktionen besser vorhersehbar [38,46]
- Keine aktiven Metaboliten von klinischer Bedeutung und keine relevante CYP450-Enzyminhibition im therapeutischen Dosisbereich [38]
- Wesentliche Einschränkung:
- Dosierung:
Amitriptylin
- Höchste Wirksamkeit, meiste Nebenwirkungen [1,9]
- In Betracht ziehen bei:
- Therapieresistenter Depression
- Komorbidem neuropathischem Schmerz
- Migräneprophylaxe
- Fibromyalgie
- IBS-D
- Komorbider Insomnie (wenn Sedierung erwünscht ist)
- Wesentliche Vorteile:
- In einer wegweisenden Netzwerk-Metaanalyse unter 21 Antidepressiva hinsichtlich der Wirksamkeit an erster Stelle gereiht [9]
- Eine Dosis-Wirkungs-Metaanalyse von 602 randomisierten kontrollierten Studien berichtete eine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung für Amitriptylin und Clomipramin (im Gegensatz zu den meisten Antidepressiva, die ihre maximale Wirksamkeit bei niedrigeren oder mittleren Dosen erreichen) [47]
- Wesentliche Einschränkungen:
- Die Verträglichkeit wird durch das Nebenwirkungsprofil limitiert [9]
- Stärkstes anticholinerges und eines der stärksten sedierenden TZA [1,41]
- Höchstes Risiko für orthostatische Hypotonie gemeinsam mit Imipramin, korreliert mit potenter Alpha-1-adrenerger Blockade [42]
- In 89 Direktvergleichsstudien wurde kein genereller Unterschied in den Ansprechraten zwischen TZA und SSRI festgestellt; der absolute Wirksamkeitsvorteil lässt sich in der klinischen Praxis nicht konsistent nachweisen [10]
- TDM-Zielwert: Amitriptylin + Nortriptylin (kombiniert) = 80–200 ng/mL; Alarmspiegel: 300 ng/mL [44]
- Dosierung:
- Startdosis: 25 mg zur Nacht, Steigerung um 25–50 mg alle 5–7 Tage
- Zieldosis: 150–300 mg/Tag
- Maximaldosis: 300 mg/Tag
- Ältere Patienten: niedrigere Startdosis (z. B. 10–25 mg zur Nacht) und langsame Titration [6]
- Migräneprophylaxe: 10–75 mg
- Fibromyalgie: 25–50 mg
Clomipramin
- Zwangsstörung und serotonerges Dominanzprofil
- In Betracht ziehen bei
- Wesentliche Vorteile:
- Wesentliche Einschränkungen:
- Der limitierende Faktor ist die Verträglichkeit, nicht die Wirksamkeit; höchste Abbruchrate aus jeglichem Grund unter den Antidepressiva in der Netzwerk-Metaanalyse [9]
- Höheres Anfallsrisiko bei Dosen >250 mg/Tag [4]
- Sorgfältige Dosistitration erforderlich aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik bei Dosen über 150 mg/Tag [4]
- Arzneimittelinduzierte Leberschädigung am häufigsten in der TZA-Klasse; regelmäßiges Monitoring der Leberfunktion empfohlen [4]
- TDM-Zielwert: Clomipramin + Desmethylclomipramin (kombiniert) = 230–450 ng/mL [44]
- Dosierung:
- Startdosis: 25 mg/Tag; Aufteilung der Dosen zu den Mahlzeiten während der initialen Titration zur Reduktion gastrointestinaler Nebenwirkungen
- Zieldosis: Steigerung auf ca. 100 mg/Tag über 2 Wochen, dann schrittweise auf 200–250 mg/Tag über weitere Wochen
- Maximaldosis: 250 mg/Tag (gemäß FDA-Kennzeichnung; oberhalb dieser Schwelle mit erhöhtem Anfallsrisiko assoziiert) [4]
Imipramin
- FDA-zugelassen für nächtliche Enuresis bei Kindern ≥6 Jahren [34]
- Dosis-Wirkungs-Beziehung: 300 mg Imipramin/Desipramin war in einer Metaanalyse signifikant wirksamer als 150 mg [48]
- Der aktive Metabolit Desipramin trägt ein vorteilhaftes noradrenerges Profil bei
- Gehört zu den TZA mit dem höchsten Risiko für orthostatische Hypotonie [8,43]
- TDM-Zielwert: Imipramin + Desipramin (kombiniert) 175–300 ng/mL [44]
- Dosierung:
- Startdosis: 25 mg/Tag
- Zieldosis: 150–300 mg/Tag
- Maximaldosis: 300 mg/Tag
Desipramin
- Noradrenerges TZA mit der stärksten noradrenergen und der geringsten anticholinergen Wirkung [1,38,41]
- Im Allgemeinen aktivierendes Profil, obwohl manche Patienten es als sedierend empfinden
- Geringere anticholinerge Belastung und geringeres Gewichtszunahmepotenzial
- Off-Label-Anwendungen umfassen ADHS und funktionelle Dyspepsie
- Als sekundäres Amin, das für seine Inaktivierung ausschließlich auf CYP2D6 angewiesen ist (nicht CYP2C19), sind Arzneimittelinteraktionen besser vorhersehbar [38,46]
- Wesentliche Sicherheitsaspekte:
- Ausgeprägte noradrenerge Aktivität kann Sinustachykardie verursachen [38]
- TDM-Zielbereich: 100–300 ng/mL [44]
- Dosierung:
- Anfangsdosis: 25 mg/Tag
- Zieldosis: 100–200 mg/Tag
- Maximaldosis: 300 mg/Tag (stationärer Rahmen)
Doxepin
- Höchste H1-Rezeptoraffinität: stärkstes Antihistaminikum der TZA-Klasse [1,38]
- Bei niedriger Dosis (3–6 mg als Silenor):
- FDA-zugelassen zur Behandlung von Insomnien, die durch Schwierigkeiten bei der Schlafkontinuität gekennzeichnet sind [28]
- In dieser Dosierung wirkt es als selektiver H1-Antagonist, ohne muskarinische, alpha-adrenerge oder Monoamin-Wiederaufnahmemechanismen in klinisch relevantem Ausmaß zu beeinflussen [28]
- Bei antidepressiven Dosen (75–150 mg):
- Stark sedierend, signifikante Gewichtszunahme
- TDM-Zielbereich: Doxepin + Nordoxepin (kombiniert) =
50–150 ng/mL [44] - Dosierung:
- Anfangsdosis: 25 mg/Tag
- Zieldosis: 75–150 mg/Tag
- Maximaldosis: 300 mg/Tag (hospitalisierte Patienten unter engmaschiger Überwachung)
Trimipramin
- In der modernen klinischen Praxis selten verschrieben
- Schwächste Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung aller TZA; mechanistisch eher einem sedierenden Antihistaminikum als einem klassischen Wiederaufnahmehemmer ähnlich [38,41]
- Im Gegensatz zu anderen TZA zeigte Trimipramin im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung der Schlafeffizienz und -kontinuität bei gleichzeitiger Erhaltung der REM-Architektur [51]
- Potente H1-, M1- und Alpha-1-Blockade kann ausgeprägte Sedierung, anticholinerge Belastung und orthostatische Hypotonie verursachen [1]
- Dosierung: [52]
- Anfangsdosis: 25–50 mg/Tag (oder 75 mg/Tag in aufgeteilten Dosen; niedrigere Anfangsdosen bei älteren oder empfindlichen Patienten)
- Zieldosis: 100–200 mg/Tag
- Maximaldosis: 200 mg/Tag (ambulant); 300 mg/Tag (stationär, unter Aufsicht)
Protriptylin
- Selten verschrieben; nur in den Vereinigten Staaten erhältlich [53]
- Protriptylin weist das höchste NET/SERT-Selektivitätsverhältnis auf und erzeugt ein ausgeprägt stimulierendes noradrenerges Profil [41]
- Konsistent aktivierendstes TZA
- Sollte nicht zur Nacht dosiert werden
- Wird üblicherweise in aufgeteilten Dosen dreimal täglich (TID) bis viermal täglich (QID) verabreicht
- Niedrigste H1-Rezeptoraffinität unter den TZA: minimales Sedierungs- und Gewichtszunahmepotenzial [1]
- FDA-zugelassen nur für Depressionen; Off-Label-Einsatz auch bei Narkolepsie, ADHS und Kopfschmerzen [53]
- Pharmakokinetik: Außergewöhnlich lange Halbwertszeit (~74 h; Bereich 54–92 h). Bis zu 4 Wochen bis zum Erreichen des Steady State; langsamere Titration erforderlich [54]
- Kardiovaskuläres Profil: Unter den TZA am ehesten mit Tachykardie und Agitation im klinischen Einsatz assoziiert [53]
- Dosierung: [53]
- Anfangsdosis: 5–10 mg dreimal täglich (TID) (15–30 mg/Tag gesamt)
- Zieldosis: 15–40 mg/Tag
- Maximaldosis: 60 mg/Tag
- EKG-Monitoring empfohlen bei Patienten >60 Jahre oder bei Dosen >20 mg/Tag
Therapeutisches Drug Monitoring, Dosierung und Titration
Therapeutisches Drug Monitoring
- Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) wird für alle TZA dringend empfohlen [44]
- Stufe 1 (dringend empfohlen): Amitriptylin, Clomipramin, Nortriptylin, Imipramin
- Stufe 2 (empfohlen): Doxepin, Desipramin
- Talspiegel 12 Stunden (±2 h) nach der letzten Dosis im Steady State abnehmen (nach 1–2 Wochen bei stabiler Dosis) [44]
- Bei tertiären Aminen stets Muttersubstanz und aktiven Metaboliten gemeinsam messen (z. B. Amitriptylin + Nortriptylin) [44]
- Indikationen für TDM über die routinemäßige Baseline hinaus:
- Nach Erreichen des Steady State (≥5 Tage nach Dosisänderung; länger bei älteren Patienten)
- Nach Dosisänderungen oder Änderungen von CYP2D6/CYP2C19-Inhibitoren/-Induktoren
- Verdacht auf Non-Adhärenz oder fehlende Wirksamkeit bei adäquater Dosierung
- Anzeichen von Toxizität oder schlechter Verträglichkeit
- CYP2D6/CYP2C19-Poor- oder Ultrarapid-Metabolizer [44,46]
Therapeutische Referenzbereiche
| TZA (gemessene Fraktion) | Therapeutischer Bereich | Alarmgrenzwert | TDM-Stufe | Anmerkungen |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptylin + Nortriptylin | 80–200 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (dringend empfohlen) | Begrenzte Daten zur Konzentrations-Wirkungs-Beziehung |
| Clomipramin + Desmethylclomipramin | 230–450 ng/mL | 450 ng/mL | 1 (dringend empfohlen) | Muttersubstanz = serotonerg; Metabolit = noradrenerg |
| Nortriptylin | 70–170 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (dringend empfohlen) | Umgekehrte U-förmige Kurve: Wirksamkeit kann oberhalb des oberen Bereichs abnehmen |
| Imipramin + Desipramin | 175–300 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (dringend empfohlen) | Linear: Ansprechen wahrscheinlicher bei >200 ng/mL |
| Desipramin | 100–300 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (empfohlen) | Linear: Ansprechen wahrscheinlicher bei >125 ng/mL |
| Doxepin + N-Desmethylclomipramin | 50–150 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (empfohlen) | Unzureichende Daten für eine Konzentrations-Wirkungs-Modellierung |
Referenz
Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9–62.
- Nortriptylin weist unter allen TZA die am besten etablierte Konzentrations-Wirkungs-Beziehung auf
- Es zeigt ein „therapeutisches Fenster“, bei dem Spiegel oberhalb des oberen Bereichs zu einer verminderten Wirksamkeit führen können (nicht nur zu erhöhter Toxizität), was das TDM für dieses Präparat besonders wertvoll macht [44]
- Das FDA-Label gibt einen therapeutischen Bereich von 50–150 ng/mL für Nortriptylin an [7], während die AGNP-Leitlinie (2017) auf der Grundlage breiterer metaanalytischer Evidenz 70–170 ng/mL empfiehlt [44]
Halbwertszeit
Vergleich der Halbwertszeiten der TZA
| TZA | Halbwertszeit der Muttersubstanz | Halbwertszeit des aktiven Metaboliten |
|---|---|---|
| Amitriptylin | 10–28 h | Nortriptylin: 18–44 h |
| Clomipramin | 19–37 h (Mittelwert 32 h) | Desmethylclomipramin: 54–77 h (Mittelwert 69 h) |
| Nortriptylin | 18–44 h | — |
| Imipramin | 11–25 h | Desipramin: 15–18 h |
| Desipramin | 15–18 h | — |
| Doxepin | 15–20 h | N-Desmethylclomipramin: 31 h |
- Alle oben genannten TZA können nach der initialen Titration einmal täglich zur Nacht verabreicht werden
- Steady State: 7–14 Tage für die meisten TZA; 2–3 Wochen für Clomipramin aufgrund der langen Halbwertszeit von Desmethylclomipramin [4]
Darreichungsformen
- Amitriptylin
- Tabletten
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Generikum (Elavil eingestellt)
- Tabletten
- Nortriptylin
- Kapseln
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Generikum (Pamelor eingestellt)
- Orallösung
- 10 mg/5 mL
- Generikum
- Kapseln
- Clomipramin
- Kapseln
- 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Generikum, Anafranil
- Kapseln
- Imipramin
- Tabletten (Hydrochloridsalz)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg
- Generikum (Tofranil)
- Kapseln (Pamoatsalz)
- 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg
- Generikum (Tofranil-PM)
- Tabletten (Hydrochloridsalz)
- Desipramin
- Tabletten
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Generikum (Norpramin eingestellt)
- Tabletten
- Doxepin
- Kapseln (antidepressive Dosierungen)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Generikum, Sinequan (eingestellt)
- Tabletten (niedrige Dosierung, Indikation Insomnie)
- 3 mg, 6 mg
- Silenor
- Nicht austauschbar mit Formulierungen in antidepressiver Dosierung
- Kapseln (antidepressive Dosierungen)
Hinweise zur Formulierung
- Generika
- Alle TZA sind als Generika erhältlich; die ursprünglichen Markennamen wurden auf dem US-amerikanischen Markt weitgehend eingestellt
- Einnahme zur Nacht
- Alle TZA können nach der initialen Titration einmal täglich zur Nacht verabreicht werden
- Ausnahme: Protriptylin, das tendenziell aktivierend wirkt
- Die abendliche Einnahme minimiert die Tagessedierung und nutzt die sedierenden Eigenschaften vieler dieser Wirkstoffe
- Patienten, die eine einzelne abendliche Dosis nicht vertragen, können die Tagesdosis auf 2–3 Einnahmen aufteilen, wobei der größere Anteil zur Nacht eingenommen wird
- Alle TZA können nach der initialen Titration einmal täglich zur Nacht verabreicht werden
- Titration mit Clomipramin
- Während der initialen Titration werden aufgeteilte Dosen zu den Mahlzeiten empfohlen, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren; nach abgeschlossener Titration kann auf eine einmal tägliche abendliche Gabe umgestellt werden
- Orallösung
- Die Nortriptylin-Orallösung (10 mg/5 mL) ist nützlich für eine feine Dosistitration bei älteren Erwachsenen, bei Patienten mit Schluckbeschwerden oder wenn kleine Dosisanpassungen im Rahmen einer TDM-gesteuerten Optimierung erforderlich sind
- Kapseln:
- Imipraminpamoat (75–150 mg) ermöglicht die Verabreichung höherer Einzeldosen, was die Therapietreue bei Patienten vereinfachen kann, die Dosen über 50 mg benötigen
- Nicht-orale Darreichungsformen
- Parenterale Formulierungen (intramuskuläres Amitriptylin, Imipramin und Clomipramin; intravenöses Clomipramin) sind in einigen Ländern außerhalb der Vereinigten Staaten verfügbar [55]
Wechsel zu und von TZA
Wechsel von SSRI/SNRI zu TZA
- Die meisten SSRI/SNRI (außer Fluoxetin und Paroxetin):
- Umstellung von Fluoxetin:
- Fluoxetin ausschleichen und absetzen (oder direkt absetzen, wenn die Dosis ≤40 mg/Tag beträgt), mindestens 7–14 Tage warten, dann TZA mit 25 mg beginnen und diese niedrige Dosis weitere 3 Wochen beibehalten, bevor aufdosiert wird [56]
- Fluoxetin hemmt CYP2D6, und sein aktiver Metabolit Norfluoxetin (t½ ~4–16 Tage) hält diese Hemmung noch wochenlang nach dem Absetzen aufrecht;
- Die Plasmaspiegel des TZA können um das 2- bis 10-Fache ansteigen, und dieser Effekt hält 3 Wochen oder länger nach dem Absetzen von Fluoxetin an [58]
- Umstellung von Paroxetin:
- Ausschleichen und absetzen; die CYP2D6-Hemmung kann nach Langzeitanwendung noch 4–6 Wochen nach dem Absetzen anhalten und die TZA-Spiegel weit über den Absetzzeitpunkt hinaus erhöhen [59]
- TZA mit reduzierter Dosis (25 mg) beginnen und während der Aufdosierung ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) durchführen
- Patientenaufklärung
- Während des Umstellungszeitraums können vorübergehend Absetzsymptome des ersten Medikaments auftreten (Unruhe, Übelkeit, Schlafstörungen), bevor das TZA therapeutische Spiegel erreicht
Umstellung von TZA auf SSRI/SNRI:
- Die meisten TZA (außer Clomipramin):
- TZA-Dosis schrittweise um 50 % reduzieren, SSRI mit der üblichen Startdosis beginnen, dann das TZA über weitere 2–4 Wochen ausschleichen, während der SSRI nach oben titriert wird [56,57]
- Paroxetin und Fluoxetin (CYP2D6-Inhibitoren) erhöhen die verbleibenden TZA-Spiegel während der Überlappungsphase, selbst wenn das TZA ausgeschlichen wird; dies ist bei der Planung von Zeitpunkt und Startdosis zu berücksichtigen [56]
- Umstellung von Clomipramin:
- Absetzen:
MAOI-Auswaschprotokolle
- Von einem TZA zu einem MAOI:
- Nach dem Absetzen des TZA ist eine Auswaschzeit von mindestens 14 Tagen erforderlich, bevor ein MAOI begonnen wird
- Für Clomipramin werden 21 Tage empfohlen, da Desmethylclomipramin eine lange Halbwertszeit hat (54–77 h)
- Von einem MAOI zu einem TZA:
Hinzufügen eines TZA zu einem bestehenden Therapieschema (Augmentation)
- Hinzufügen eines TZA zu Fluoxetin, Paroxetin oder Bupropion:
- Hinzufügen eines TZA in niedriger Dosis bei Schmerz oder Insomnie (z. B. Amitriptylin 10–25 mg):
- Das Interaktionsrisiko ist bei sub-antidepressiven Dosen geringer, jedoch sind additive anticholinerge und serotonerge Effekte weiterhin zu beachten
- Hinzufügen eines TZA zu Clomipramin oder einem hoch dosierten SSRI:
Umstellung zwischen TZA
- Eine direkte Umstellung (ein TZA absetzen, am nächsten Tag das andere beginnen) ist aufgrund der gemeinsamen Klassen-Pharmakologie in der Regel möglich [56]
- Umstellung von einem tertiären auf ein sekundäres Amin (z. B. von Amitriptylin auf Nortriptylin):
- Nortriptylin mit etwa der halben Amitriptylin-Dosis beginnen (Nortriptylin ist mg-bezogen etwa 2-mal potenter); Aufdosierung mit TDM-Kontrollen
- Umstellung auf oder von Clomipramin:
Handelsnamen
Hinweis: Die meisten originalen TZA-Markenpräparate sind in den USA vom Markt genommen worden; TZA werden heute überwiegend als Generika abgegeben. Die Verfügbarkeit bestimmter Markenpräparate variiert je nach Land und kann sich im Laufe der Zeit ändern.
Amitriptylin
- US: Elavil (eingestellt), Endep (eingestellt), Vanatrip
(eingestellt); Limbitrol (+ Chlordiazepoxid; Markenprodukt eingestellt,
Generikum erhältlich) - Kanada: APO-Amitriptyline, Bio-Amitriptyline, DOM-Amitriptyline,
MINT-Amitriptyline, PMS-Amitriptyline - Andere Länder/Regionen: Adepril, Adepress, Amineurin, Amirol,
Amitop, Amitriptylin, Amitriptilina, Amitryp, Amytryptilinum, Amyzol,
Anapsique, Conmitrip, Deprelio, Domical, Elatrol, Elatrolet, Endep,
Fiorda, Kamitrin, Laroxyl, Latilin, Lentizol, Levate, Maxitrip, Mutabon
(+ Perphenazin), Novoprotect, Pertriptyl, Redomex, Saroten, Sarotex,
Sarotex Retard, Syneudon, Trepiline, Triptyl, Tryptanol, Tryptizol, Uxen
Retard
Nortriptylin
- US: Pamelor (eingestellt), Aventyl (eingestellt)
- Kanada: APO-Nortriptyline, JAMP-Nortriptyline, MINT-Nortriptyline,
PMS-Nortriptyline, TEVA-Nortriptyline - Andere Länder/Regionen: Allegron, Ateben, Martimil, Motival (+
Fluphenazin), Norpress, Nortrilen, Noritren, Nortimil, Nortriptylin,
Nortriptilina, Pamelor, Paxtibi, Sensival, Vividyl
Clomipramin
- US: Anafranil
- Kanada: APO-Clomipramine, CO Clomipramine, JAMP-Clomipramine,
MYLAN-Clomipramine, PMS-Clomipramine - Andere Länder/Regionen: Anafranil, Anafranil SR, Clofranil,
Clomicalm, Clomipramina, Clopress, Equinorm, Gromin, Hydiphen,
Klomipramin, Maronil, Placil
Imipramin
- US: Tofranil (Imipramin-HCl), Tofranil-PM (Imipraminpamoat)
- Kanada: Impril, PMS-Imipramine, TEVA-Imipramine
- Andere Länder/Regionen: Antideprin, Depresonil, Deprinol, Depsonil,
Ethipramine, Imavate, Imidol, Imipramina, Irmin, Janimine, Melipramin,
Melipramine, Praminil, Presamine, Primonil, Psychoforin, Sermonil,
Surplix, Talpramin, Tipramine, Tofranil
Desipramin
- US: Norpramin
- Kanada: Als Markenprodukt nicht weit verbreitet erhältlich
- Andere Länder/Regionen: Deprexan, Desipramin, Nebril, Norpramin,
Pertofran, Pertofrane, Petylyl
Doxepin
- US: Silenor (3 mg, 6 mg — FDA-zugelassen bei Insomnie); Sinequan
(eingestellt); Zonalon, Prudoxin (topisch — bei Pruritus) - Kanada: APO-Doxepin, Sinequan
- Andere Länder/Regionen: Aponal, Doneurin, Doxal, Doxepia, Doxepin,
Doxépine, Gilex, Ichderm (topisch), Mareen, Quitaxon, Sinequan, Spectra,
Xepin (topisch)
Trimipramin
- US: Surmontil
- Kanada: APO-Trimip, Rhotrimine, Surmontil
- Andere Länder/Regionen: Herphonal, Sapilent, Stangyl, Surmontil,
Trimidura, Trimipramin, Trimineurin
Protriptylin
- US: Vivactil (eingestellt)
- Kanada: Nicht weit verbreitet verfügbar
- Andere Länder/Regionen: Concordin, Vivactil
Kombinationspräparate
- Amitriptylin + Chlordiazepoxid: Limbitrol/Limbitrol DS (US-Handelsname eingestellt; Generikum erhältlich) — indiziert bei Depression mit komorbider Angststörung
- Amitriptylin + Perphenazin: Mutabon, Etrafon, Triavil (verschiedene Märkte; die meisten eingestellt); indiziert bei Depression mit komorbider Angststörung oder Agitation
- Nortriptylin + Fluphenazin: Motival (einige internationale Märkte)
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