01. Schwer behandelbare Depression: Auswahl des Erstlinien-Antidepressivums, Wechsel versus Augmentation und Augmentationsstrategien

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Definition und konzeptueller Rahmen

Flavio Guzman, M.D.: Wie beurteilen Sie heute das Konzept der therapieresistenten Depression?

Michael Thase, M.D.: Auf regulatorischer Ebene besteht Konsens darüber, dass Patientinnen und Patienten mit Depression, die in der aktuellen Episode auf mindestens zwei etablierte Standardtherapien nicht angesprochen haben, als therapieresistente Depression eingestuft werden können.

Allerdings teilen nicht alle Kliniker die Auffassung, dass dies die beste Definition ist. Viele halten die Anforderung von lediglich zwei erfolglosen Behandlungen in der aktuellen Episode für eine zu niedrige Schwelle und plädieren für strengere, anspruchsvollere Definitionen.

In einem weiteren Sinne gibt es Patientinnen und Patienten, bei denen eine Besserung der Depression unwahrscheinlich ist, selbst wenn sie noch nie behandelt wurden. Sie können aus verschiedenen Gründen eine schwer behandelbare Depression aufweisen, ohne jemals auf ein Standardantidepressivum nicht angesprochen zu haben.

Betrachten wir beispielsweise einen Patienten, der in der Kindheit oder frühen Adoleszenz sexuellen Missbrauch erlebt hat, später eine Substanzabhängigkeit entwickelte und an einer komorbiden Angststörung leidet. Dieser Patient hat multiple Gründe für eine schwierige Behandelbarkeit – ohne dass je ein Standardbehandlungsversagen dokumentiert wurde.

Der Begriff der therapieresistenten Depression wurde aus der medizinischen Mikrobiologie entlehnt. Der Mechanismus, durch den ein Bakterium Resistenz gegen ein Antibiotikum entwickelt, ist jedoch weit einfacher als der Prozess, durch den ein Mensch auf eine Standardbehandlung der Depression nicht anspricht – der Begriff ist daher sowohl geliehen als auch nicht vollständig zutreffend.

Diejenigen, die auf Standardbehandlungen nicht ansprechen, stellen eine Teilgruppe einer größeren Gruppe von Patientinnen und Patienten dar, die aufgrund verschiedener Komplikationen und Komorbiditäten eine schwer behandelbare Depression aufweisen.

Schwer behandelbare Depression

Flavio Guzman, M.D.: CANMAT und andere Gruppen haben das Konzept der schwer behandelbaren Depression eingeführt, um den Fokus über strenge Definitionen hinaus zu erweitern. Wie beurteilen Sie diesen terminologischen Wandel?

Michael Thase, M.D.: Ich befürworte den Wandel von der therapieresistenten Depression zur schwer behandelbaren Depression. Das Nichtansprechen auf eine Reihe von Standardbehandlungen ist eine Möglichkeit, diese Patientinnen und Patienten zu beschreiben, aber nicht die nützlichste.

Die Lebensgeschichte der Patientin bzw. des Patienten, die Anamnese, Komplikationen und Probleme zu verstehen, die die Behandlung erschwert haben, gibt dem Kliniker eine bessere Grundlage, um einen Behandlungsplan zu entwickeln, der die ganze Person berücksichtigt – ebenso wie den breiteren Kontext, in dem die Depression schwer behandelbar geworden ist.

Erstlinienbehandlung und Medikamentenauswahl

Flavio Guzman, M.D.: Welche praktischen Überlegungen – Nebenwirkungen, Komorbiditäten und Patientenpräferenzen – sind bei der Auswahl eines ersten SSRI oder SNRI in Ihrer täglichen Praxis am wichtigsten?

Michael Thase, M.D.: Ich arbeite in einem System, in dem Versicherungen generische Arzneimittel vor Markenpräparaten bevorzugt erstatten und der Kostenunterschied erheblich ist.

Ich halte ein bis zwei bevorzugte SSRI, ein bis zwei bevorzugte SNRI sowie Bupropion und Mirtazapin bereit – insgesamt etwa sechs Erstlinienoptionen. Ich versuche, die Patientin bzw. den Patienten dem Wirkstoff zuzuordnen, der am besten zu den Symptomen passt, die ihr bzw. ihm am meisten zu schaffen machen.

Einem Patienten ohne Schlafstörungen würde ich beispielsweise kein sedierendes Medikament verordnen, und einem Patienten, der ohnehin Schwierigkeiten hat zu essen, kein appetitsupprimierendes Präparat. Die praktische Frage lautet: Soll dieser Patient Escitalopram oder Sertralin, Venlafaxin oder Duloxetin, oder Bupropion oder Mirtazapin erhalten?

Die erste Behandlungserfahrung ist aufschlussreich. Ich achte darauf, ob:

• Die Auswahl unpassend war, mit ausgeprägten Nebenwirkungen
• Die Patientin bzw. der Patient keinerlei Nutzen erzielt hat
• Die Verträglichkeit akzeptabel war, der Nutzen jedoch unzureichend

Bei der zweiten Wahl bin ich besser informiert. Ich kenne das Nebenwirkungsprofil der Patientin bzw. des Patienten und was mit dem ersten Wirkstoff geschehen ist – dieses Wissen ermöglicht eine gezieltere Auswahl.

Flavio Guzman, M.D.: Nach welchem Schema entscheiden Sie sich für Bupropion oder Mirtazapin als Erstlinienoption anstelle eines SSRI oder SNRI?

Michael Thase, M.D.: Bupropion weist unter den Antidepressiva das günstigste Profil hinsichtlich sexueller Nebenwirkungen auf. Wenn eine Patientin bzw. ein Patient sexuelle Nebenwirkungen vermeiden möchte oder diese unter anderen Antidepressiva erlebt hat, ist Bupropion meine erste Wahl.

Bupropion hat zudem keine sedierenden Eigenschaften und kann über die anderen Antidepressiva hinausgehende energie- und motivationssteigernde Effekte entfalten. Es eignet sich gut für Patientinnen und Patienten, die:

• Keine relevanten Schlafprobleme haben
• Keine ausgeprägte Angststörung aufweisen
• Über Antriebslosigkeit und Motivationsmangel als Hauptbeschwerden berichten

Mirtazapin befindet sich am entgegengesetzten Ende des Spektrums. Es kann den Appetit anregen und den Schlaf fördern, ist jedoch nicht geeignet, den Antrieb unmittelbar zu verbessern. Bupropion bietet das umgekehrte Profil.

Beide Wirkstoffe weisen jedoch ein geringeres Risiko sexueller Nebenwirkungen auf, was sie zu wertvollen Optionen für Patientinnen und Patienten macht, die eine sexuelle Dysfunktion vermeiden möchten.

Entscheidung: Wechsel versus Augmentation

Flavio Guzman, M.D.: Ab wann entscheiden Sie, das Antidepressivum zu wechseln, und ab wann es zu augmentieren?

Michael Thase, M.D.: Ich wechsle, wenn das erste Medikament intolerierbare Nebenwirkungen verursacht oder wenn dosislimitierende Nebenwirkungen das Erreichen einer adäquaten Dosis über einen adäquaten Zeitraum verhindern. Ein Wechsel ist die Strategie der Wahl, wenn ein Medikament wenig Nutzen bringt und belästigende Nebenwirkungen verursacht.

Eine Augmentation ist angemessen, wenn das erste Medikament mäßig wirksam und frei von Nebenwirkungsproblemen ist, sodass es als Plattform dienen kann, auf der ein zweiter Wirkstoff zur Verbesserung der Response hinzugefügt wird.

Flavio Guzman, M.D.: Wenn eine Patientin bzw. ein Patient auf einen initialen SSRI nicht anspricht, nehmen viele Kliniker an, dass ein anderer Wirkmechanismus erforderlich ist. Wie ist Ihre Einschätzung, und wird dies tatsächlich durch Evidenz gestützt?

Michael Thase, M.D.: Es gibt mäßige Evidenz, die darauf hindeutet, dass ein Wechsel zu einem mechanistisch unähnlichen Antidepressivum fünf bis zehn Prozent wirksamer ist als der Verbleib in der ursprünglichen SSRI-Klasse. Das ist ein bescheidener Vorteil.

Wenn Sie überzeugt sind, den richtigen SSRI für eine Patientin bzw. einen Patienten ausgewählt zu haben, ist ein zweiter Versuch innerhalb derselben Klasse vertretbar. Hat die Patientin bzw. der Patient sich jedoch verschlechtert statt verbessert – zum Beispiel durch verstärkte Insomnie oder neu aufgetretene sexuelle Nebenwirkungen –, gibt es keinen Grund, einen zweiten SSRI zu versuchen. In diesem Fall ist der Wechsel außerhalb der Klasse, wo Bupropion oder Mirtazapin besser geeignet sein können, der angemessenere Schritt.

Flavio Guzman, M.D.: Wenn eine Patientin bzw. ein Patient unter einem SSRI oder SNRI in moderater Dosierung nur eine Teilresponse zeigt, wie entscheiden Sie, ob Sie die Dosis erhöhen, wechseln oder augmentieren?

Michael Thase, M.D.: Die Entscheidung hängt davon ab, wie viel Dosisspielraum noch verbleibt.

• Wenn keine Nebenwirkungen vorliegen und eine Dosissteigerung noch möglich ist (beispielsweise Sertralin bei 100 mg oder Paroxetin bei nur 30 mg), halte ich es für geboten, mindestens einen weiteren Schritt in Richtung Maximaldosis zu gehen.
• Wenn die Patientin bzw. der Patient bereits nahe der Maximaldosis ist und sich nicht bessert, ziehe ich eine adjunktive Strategie in Betracht, die die beste Chance bieten könnte, eine vollständige therapeutische Response zu erzielen.
• Alternativ kann ich zu einem anderen SSRI wechseln in der Hoffnung auf eine etwas bessere individuelle Passgenauigkeit.

Augmentation mit Antipsychotika der zweiten Generation

Flavio Guzman, M.D.: Nehmen wir an, eine Patientin bzw. ein Patient hat auf Sertralin nur minimal angesprochen. Wir augmentieren mit Aripiprazol, aber nach sechs Wochen zeigt sich immer noch keine Verbesserung. Ist es sinnvoller, das Antidepressivum, den Augmentationswirkstoff oder beide zu wechseln?

Michael Thase, M.D.: In diesem Szenario haben wir ein gut verträgliches, aber unwirksames erstes Antidepressivum, gefolgt von einer ebenfalls erfolglosen adjunktiven Strategie. Unter der Annahme, dass wir mindestens 5 mg Aripiprazol mit guter Verträglichkeit, aber ohne Verbesserung erreicht haben, sind mehrere Optionen vertretbar:

• Beide Medikamente wechseln und neu beginnen.
• Aripiprazol absetzen und ein neueres Antipsychotikum mit einem anderen Wirkmechanismus versuchen.
• Sertralin beibehalten und ein anderes, neueres Antidepressivum als Kombinationsstrategie hinzufügen.

Wir verfügen nicht über starke Evidenz, um diese Entscheidung zu leiten. Da Sertralin gut verträglich war, besteht ein Weg darin, eine stärkere Alternative zu Aripiprazol zu suchen. Ein anderer Weg ist der Schluss, dass diese Kombination nicht gewirkt hat, und der Wechsel zu einem möglichen Antidepressivum der älteren Generation. Die beste Entscheidung hängt zum Teil von der klinischen Dringlichkeit und der bisherigen Behandlungsgeschichte ab.

Flavio Guzman, M.D.: Können Sie die Unterschiede zwischen den Antipsychotika der zweiten Generation hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Augmentation eines Antidepressivums erläutern?

Michael Thase, M.D.: Innerhalb dieser Klasse bestehen erhebliche, klinisch relevante Verträglichkeitsunterschiede, insbesondere hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit von:

• Gewichtszunahme
• Metabolischen Störungen
• Insomnie
• Anderen dosislimitierenden Nebenwirkungen

Hinsichtlich der Wirksamkeit sind die Unterschiede bescheidener. Lumateperon gehört zu den wirksameren Augmentationswirkstoffen; Quetiapin zählt zu den vergleichsweise weniger wirksamen. Ich würde jedoch argumentieren, dass wir klinisch im Bereich der Verträglichkeit mehr Spielraum haben als bei der allgemeinen Wirksamkeit: Die Abstimmung eines Wirkstoffs auf die individuellen Bedürfnisse und Nebenwirkungsempfindlichkeiten der Patientin bzw. des Patienten ist der Bereich, in dem die eigentliche Differenzierung stattfindet.

Flavio Guzman, M.D.: Wie unterscheiden Sie die partiellen D2-Agonisten (Aripiprazol, Brexpiprazol und Cariprazin) voneinander, und gibt es Patientenmerkmale, die Ihre Auswahl leiten?

Michael Thase, M.D.: In den USA ist Aripiprazol als Generikum erhältlich und daher kostengünstiger, während Brexpiprazol und Cariprazin Markenpräparate bleiben.

Brexpiprazol wurde synthetisiert, um einige Schwächen von Aripiprazol zu überwinden. Wenn ich einen Wirkstoff mit ähnlichem Profil, aber Vorteilen in bestimmten Bereichen wünsche, ist Brexpiprazol eine gute Wahl für Patientinnen und Patienten, die etwas benötigen, das:

• Besser gegen Angst wirkt
• Weniger wahrscheinlich Akathisie verursacht
• Den Schlaf besser fördert

Aripiprazol und Brexpiprazol sind eng verwandt; Cariprazin ist es nicht, obwohl Überschneidungen im Wirkmechanismus bestehen. Wenn ich die Aripiprazol-Familie vollständig verlassen muss – wegen Gewichtszunahme, übermäßiger Sedierung oder einer anderen Nebenwirkung –, ist ein Wechsel zu Cariprazin, dem unähnlicheren Wirkstoff, ein rationaler Ansatz.

Residualsymptome und adjunktive Symptomausrichtung

Flavio Guzman, M.D.: Wenn sich eine Patientin bzw. ein Patient in einigen Bereichen verbessert, aber Residualsymptome in anderen Bereichen aufweist: Passen Sie die Augmentationsauswahl gezielt an das verbleibende Symptomcluster an, oder denken Sie primär in Kategorien globaler Wirksamkeitsevidenz?

Michael Thase, M.D.: Dies ist das ideale Szenario für eine symptomgerichtete adjunktive Therapie. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Wechsel des Antidepressivums die Situation der Patientin bzw. des Patienten erheblich verbessern würde, ist geringer als die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens durch die Hinzugabe eines Wirkstoffs, der gezielt das adressiert, was noch verbleibt.

Dies ist die klassische Begründung für die Bevorzugung einer adjunktiven Behandlung gegenüber einem Wechsel bei Teilresponse:

• Bei residualer Angststörung kann ich ein Anxiolytikum verordnen.
• Bei residualer Insomnie kann ich ein Sedativum-Hypnotikum verordnen.
• Bei Antriebslosigkeit und Motivationsmangel kann ich ein Adjuvans hinzufügen, das auf diese spezifischen Symptome abzielt.

Augmentation mit Buspiron

Flavio Guzman, M.D.: Sehen Sie heute noch einen Platz für Buspiron als Augmentationswirkstoff bei der Depression, oder wurde es von wirksameren Strategien verdrängt?

Michael Thase, M.D.: Im Vergleich zu einem Antipsychotikum der neueren Generation ist Buspiron kostengünstiger und hat in diesem Kontext eine etablierte Erfolgsgeschichte, obwohl es für einen antidepressiven Nutzen wahrscheinlich weniger gut belegt ist.

Wenn das primäre Residualziel die Angststörung ist, kann ich eine Buspiron-Augmentation (mit 15 mg zweimal täglich (BID), 20 mg zweimal täglich (BID) oder 25 mg zweimal täglich (BID)) einem neueren Antipsychotikum vorziehen. Vieles hängt von der Anamnese der Patientin bzw. des Patienten und den bisherigen Medikamentenerfahrungen ab.

Buspiron eignet sich nicht gut für Patientinnen und Patienten mit intensiven Panikattacken, da es dort schlicht nicht so gut wirkt wie andere Optionen. Wie die klinische Beobachtung lautet: Buspiron besitzt nahezu jede wünschenswerte Eigenschaft eines Psychopharmakons – außer einer zuverlässigen Wirksamkeit. In diesem Augmentationskontext ist es wahrscheinlich weniger wirksam als ein neueres Antipsychotikum, aber möglicherweise besser verträglich.

Pramipexol und Dopaminagonisten

Flavio Guzman, M.D.: Wie schneiden Pramipexol und andere Dopaminagonisten im Vergleich zur antipsychotischen Augmentation hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit ab? Sehen Sie eine Nischenrolle bei Patientinnen und Patienten mit Anergie?

Michael Thase, M.D.: Noch vor einigen Jahren sah ich keine Nischenrolle: Die verfügbaren Studien waren nicht eindeutig und zeigten nur bescheidene Vorteile als Adjuvanzien.

In den vergangenen ein bis zwei Jahren haben jedoch besser konzipierte Studien zu Pramipexol gezeigt, dass höhere (aber noch verträgliche) Dosierungen signifikante antidepressive Wirkungen aufweisen. Der Einsatz in meiner Klinik für schwer behandelbare Depressionen hat erheblich zugenommen.

Eine Anfangsdosis von 0,5 mg zwei- bis dreimal täglich, langsam auftitriert und gelegentlich höher, ist ein vernünftiger Ansatz, auch wenn es sich dabei um einen Off-Label-Einsatz handelt.

Flavio Guzman, M.D.: Es gibt ein Sicherheitsproblem, das angesprochen werden sollte: das Risiko kompulsiver Verhaltensweisen wie Glücksspiel, Hypersexualität und Essanfälle. Wie beunruhigend ist dieses Risiko bei der Überlegung, Pramipexol bei Depression einzusetzen?

Michael Thase, M.D.: Basierend auf den verfügbaren Fallberichten liegt die Inzidenz neu aufgetretener kompulsiver Verhaltensweisen wahrscheinlich irgendwo zwischen 1 zu 1.000 und 1 zu 2.000. Diese Medikamente verursachen diese Nebenwirkung bei depressiven Patientinnen und Patienten nicht vorwiegend.

Dennoch können die häufig mit Depression assoziierten Komorbiditäten einige Personen für eine behandlungsbegünstigte (iatrogene) Zunahme kompulsiver Verhaltensweisen prädisponieren. Es kommt vor, und es rechtfertigt eine ausdrückliche Aufklärung im Rahmen der informierten Einwilligung.

Psychostimulanzien zur Augmentation

Flavio Guzman, M.D.: In welchen Situationen, wenn überhaupt, ziehen Sie Psychostimulanzien zur Augmentation in Betracht?

Michael Thase, M.D.: Ich priorisiere Psychostimulanzien, wenn die Patientin bzw. der Patient eine komorbide ADHS aufweist oder zuvor gut auf ein Stimulans angesprochen hat.

Wenn Patientinnen und Patienten eine Verbesserung von Konzentration, Fokus und Therapieadhärenz erzielen – selbst ohne eine zuvor klar etablierte ADHS-Diagnose –, hat die Intervention ihren Zweck erfüllt. Da die meisten Stimulanzien als Generika erhältlich und relativ kostengünstig sind, bieten sie eine praktische Möglichkeit, den Funktionsstatus zu verbessern, ohne die Patientin bzw. den Patienten aus depressiver Sicht weiter zu benachteiligen.

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