Mirtazapin-Leitfaden: Pharmakologie, Indikationen, Dosierungsrichtlinien und Nebenwirkungen

Auf einen Blick

Mirtazapin verstärkt die noradrenerge und serotonerge Neurotransmission
durch Antagonismus an α2-Rezeptoren sowie Blockade der 5-HT2/5-HT3-Rezeptoren.
Es eignet sich besonders für depressive Patienten mit Insomnie,
Angststörungen oder vermindertem Appetit. Im Vergleich zu SSRI/SNRI verursacht
Mirtazapin deutlich weniger sexuelle Dysfunktionen und gastrointestinale
Nebenwirkungen. Niedrigere Dosen (≤15 mg) wirken stärker sedierend als höhere Dosen.

• Bevorzugter Einsatz von Mirtazapin gegenüber anderen Antidepressiva:
  • Depression mit ausgeprägter Insomnie oder vermindertem Appetit, aufgrund der H1- und
    5-HT2/3-Rezeptorblockade
  • Bei Bedenken hinsichtlich sexueller Dysfunktion (Umstellung von
    SSRI/SNRI)
  • Bei Patienten mit vermindertem Appetit oder Gewichtsverlust
  • Wenn gastrointestinale Nebenwirkungen den Einsatz von SSRI/SNRI einschränken
• Alternativen bevorzugen bei:
  • Patienten mit Adipositas oder metabolischem Syndrom
  • Bedenken hinsichtlich sedierender Wirkung auf die Tagesfunktion
  • Patienten mit hepatischer Insuffizienz
  • Vorgeschichte einer orthostatischen Hypotonie

Pharmakodynamik und Wirkmechanismus

• Mirtazapin ist ein tetrazyklisches Antidepressivum, das als Antagonist an zentralen präsynaptischen α2-adrenergen Autorezeptoren und Heterorezeptoren wirkt ^[1]
  • Dieser Mechanismus verstärkt sowohl die noradrenerge als auch die serotonerge
    Neurotransmission
  • Es wurde auch als noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum (NaSSA) charakterisiert ^[2]
  • Keine direkte Hemmung der Serotonin- oder Noradrenalin-Wiederaufnahme
• Serotonerge Wirkungen:
  • Potenter Antagonist an 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren ^[1,3]
  • Mirtazapin steigert die noradrenerge und 5-HT1A-vermittelte serotonerge
    Neurotransmission, obwohl es keine signifikante intrinsische Affinität für
    5-HT1A- und 5-HT1B-Rezeptoren aufweist ^[1,4]
  • Dieses einzigartige Profil könnte die im Vergleich zu SSRI niedrige Rate
    sexueller Dysfunktionen und gastrointestinaler Nebenwirkungen erklären ^[5]
• Antihistaminerge Wirkungen:
  • Potenter H1-Rezeptorantagonismus ^[1,3,6]
  • Zeigt eine inverse Dosis-Wirkungs-Beziehung hinsichtlich Sedierung – niedrigere Dosen
    (≤15 mg) wirken stärker sedierend als höhere Dosen, da noradrenerge Effekte bei höheren Dosen
    die Histaminblockade gegenregulieren ^[7–9]
• Weitere Rezeptorbindungen:
  • Mäßiger Antagonismus an peripheren α1-adrenergen Rezeptoren ^[3]
  • Schwacher muskarinischer Rezeptorantagonismus ^[6]
  • Dies kann zu Nebenwirkungen wie orthostatischer Hypotonie und leichten anticholinergen Effekten beitragen.

Pharmakokinetik

Metabolismus

• Primär metabolisiert über CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4 ^[1,10]
• Mirtazapin-Spiegel können erhöht werden durch:
  • Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol): Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel um ~40 % und der AUC um ~50 % ^[1]
  • Cimetidin (CYP1A2-, CYP2D6-, CYP3A4-Inhibitor): Erhöhung der AUC um >50 %
    ^[10]
  • Bei Einsatz dieser Inhibitoren sollte eine Dosisreduktion von Mirtazapin erwogen werden
• Mirtazapin-Spiegel können verringert werden durch:
  • Starke CYP3A4-Induktoren:
    • Carbamazepin: Senkung der Plasmakonzentrationen um ~60 % ^[1]
    • Phenytoin: Senkung der Plasmakonzentrationen um ~45 % ^[1]
  • Rauchen: Reduktion der Konzentrationen durch CYP1A2-Induktion ^[1]
  • Bei Einsatz von Induktoren sollte eine Dosiserhöhung von Mirtazapin erwogen und die Therapie bei rauchenden Patienten engmaschig überwacht werden
• Mirtazapin sollte mit Vorsicht zusammen mit anderen QT-verlängernden Arzneimitteln wie Haloperidol eingesetzt werden, da die gleichzeitige Anwendung das Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung erhöhen kann.
• Die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Mirtazapin kann zu einem erhöhten INR führen ^[1]
  • INR bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin überwachen
• Serotonerge Arzneimittel:
  • Die gleichzeitige Anwendung erfordert sorgfältige Abwägung.
  • Auf Serotonin-Syndrom achten bei gleichzeitiger Anwendung anderer serotonerger
    Arzneimittel (SSRI, SNRI, Triptane, trizyklische Antidepressiva)
  • Gilt auch für Tramadol, Tryptophan und Johanniskraut
• Kontraindiziert mit MAOI ^[11]
  • Nach Absetzen von Mirtazapin ist vor Beginn einer MAOI-Therapie eine 14-tägige Auswaschphase erforderlich
  • Nach Absetzen eines MAOI ist vor Beginn einer Mirtazapin-Therapie eine 14-tägige Auswaschphase erforderlich

Halbwertszeit

• Die Halbwertszeit von Mirtazapin beträgt ungefähr 20-40 Stunden; Frauen weisen eine signifikant längere Eliminationshalbwertszeit auf als Männer ^[10]
• Das (–)-Enantiomer hat eine Eliminationshalbwertszeit, die ungefähr doppelt so lang ist wie die des (+)-Enantiomers ^[1]

Darreichungsformen

Darreichungsformen

• Sofortfreisetzung:
  • Tabletten
    • 7,5 mg, 15 mg (teilbar), 30 mg (teilbar), 45 mg
    • Generikum, Remeron
  • Schmelztabletten
    • 15 mg, 30 mg, 45 mg
    • Generikum, Remeron SolTab
    • Hinweise zur Darreichungsform
      • Bis zur Verwendung in der Blisterpackung belassen
      • Darf nicht geteilt oder zerkleinert werden
      • Enthält Phenylalanin (Bestandteil von Aspartam)

Indikationen

Von der FDA zugelassene Indikationen

Major Depression (MDD)

• Erstlinientherapie mit Antidepressiva bei MDD ^[12,13]
• Besonders wirksam bei Depression mit Schlafstörungen und Angstsymptomen aufgrund seines einzigartigen Rezeptorprofils ^[6]
• Kann eine gute Option für Patienten mit vermindertem Appetit oder Gewichtsverlust infolge einer Depression sein ^[6]
• Dosierung:
  • Initialdosis: 15 mg einmal täglich zur Nacht (aufgrund der sedierenden Eigenschaften) ^[1]
    • Empfindliche Patienten: 7,5 mg täglich bei angstgefährdeten Patienten ^[14]
  • Dosissteigerung in 15-mg-Schritten in Abständen von 1-2 Wochen
  • Zieldosis: 15-45 mg/Tag
  • Maximaldosis: 45 mg/Tag (obwohl Dosen bis zu 60 mg untersucht wurden)
    ^[15]

Off-Label-Anwendungen

Panikstörung

• Alternativpräparat für Patienten, die auf SSRI nicht ansprechen ^[16]
• Zwei offene Studien haben die Wirksamkeit bei Panikstörung belegt ^[17,18]
• Dosierung:
  • Initialdosis: 15 mg einmal täglich zur Nacht
  • Steigerung in 15-mg-Schritten in Abständen von ≥1 Woche
  • Zieldosis: 30 mg/Tag (Durchschnitt in klinischen Studien)
  • Maximaldosis: 45 mg einmal täglich ^[19]

Sexuelle Dysfunktion im Zusammenhang mit SSRI

• Eine Metaanalyse zeigte signifikant niedrigere Raten im Vergleich zu SSRI
  ^[20]
  und anderen Antidepressiva ^[21]
• Zwei mögliche Strategien zur Behandlung:
  • Strategie 1: Umstellung auf Mirtazapin
    • Vor der Umstellung sollte ein abwartendes Vorgehen über 2-8 Wochen in Betracht gezogen werden, da sich sexuelle Nebenwirkungen spontan zurückbilden können ^[21]
    • Bei der Umstellung ein geeignetes Schema anwenden (schrittweise Überlappung über 1-2 Wochen oder sofortige Umstellung) ^[22]
    • Mirtazapin entsprechend der Primärindikation einleiten und auf die therapeutische Dosis titrieren
  • Strategie 2: Augmentationstherapie
    • Niedrig dosiertes Mirtazapin (15-30 mg/Tag) als Augmentation zur laufenden SSRI-Behandlung hat sich bei der Reduktion sexueller Dysfunktion als wirksam erwiesen ^[23,24]

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

• Somnolenz (Inzidenz 54 %)
  • Häufigste Nebenwirkung und häufigster Abbruchgrund, insbesondere bei niedrigeren Dosen ^[1]
  • Inverse Dosis-Wirkungs-Beziehung: Niedrigere Dosen (≤15 mg) verursachen stärkere Sedierung als höhere Dosen (>15 mg) ^[7,8]
    • Mechanismus: Bei niedrigeren Dosen überwiegend auf den H1-antihistaminergen Effekt zurückzuführen; höhere Dosen aktivieren die noradrenerge Transmission, wodurch die Sedierung teilweise kompensiert wird ^[7–9]
  • Eine Toleranzentwicklung tritt typischerweise innerhalb weniger Tage auf ^[25,26]
• Gewichtszunahme (Inzidenz 12 %)
  • Gehört zu den Antidepressiva mit dem größten Einfluss auf das Körpergewicht ^[27]
    • Kurzfristig (4–12 Wochen): Durchschnittliche Gewichtszunahme von 1,74 kg
    • Langfristig (≥4 Monate): Durchschnittliche Gewichtszunahme von 2,59 kg
  • Erhebliche Langzeitwirkung:
    • 22 % der Patienten verzeichnen nach 9 Monaten eine Gewichtszunahme von >7 % ^[28]
    • Höchstes Risiko unter allen Antidepressiva in einer 10-Jahres-Nachbeobachtung (Rate Ratio: 1,50; 95 %-KI: 1,45–1,56) ^[29]
  • Mechanismus: Im Zusammenhang mit der H1-antihistaminergen Blockade und den Effekten auf den 5-HT2C-Rezeptor ^[30]
  • Regelmäßige Gewichtskontrolle empfohlen, insbesondere in den ersten Behandlungsmonaten
  • Alternative Antidepressiva erwägen bei:
    • Patienten mit Adipositas oder metabolischem Syndrom
    • Fällen, in denen eine Gewichtszunahme bestehende Komorbiditäten verschlechtern könnte
• Gesteigerter Appetit (Inzidenz 17 %) ^[1,31]
  • Kann therapeutisch bei älteren Patienten oder Krebspatienten genutzt werden, die eine Appetitstimulation benötigen ^[32,33]
  • Tritt früh im Behandlungsverlauf auf ^[34]
• Mundtrockenheit (Inzidenz 25 %) ^[1]
• Obstipation (Inzidenz 13 %) ^[1]
• Schwindel (Inzidenz 7 %) ^[1]
• Dyslipidämie
  • Erhöhter Cholesterinspiegel (Inzidenz 15 %) ^[1]
  • Erhöhte Triglyzeridwerte (Inzidenz 6 %)
  • Studiendaten stützen die Hypothese, dass Mirtazapin direkte pharmakologische Effekte auf den Lipidstoffwechsel hat, unabhängig von der Gewichtszunahme ^[35]
  • Baseline-Lipidwerte sowie regelmäßige Verlaufskontrollen empfohlen
• Hyponatriämie (Inzidenz 3–4 %) ^[36]
  • Risikorangfolge ^[37]:
    • MAOI > SNRI > SSRI > TZA > Mirtazapin
    • Gilt häufig als Antidepressivum der Wahl bei Patienten mit erhöhtem Hyponatriämie-Risiko ^[36]

Schwerwiegende Nebenwirkungen

• Hämatologische Störungen
  • Agranulozytose und schwere Neutropenie
    • Seltene, aber ernst zu nehmende unerwünschte Wirkung
    • Beginn zwischen 1 Tag und 8 Monaten nach Therapiebeginn; die Mehrzahl der Fälle trat innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Mirtazapin-Therapie auf ^[38]
    • Mechanismus wenig verstanden; diskutierte Pathomechanismen umfassen eine immunvermittelte Neutrophilenzerstörung sowie direkte toxische Effekte auf Knochenmarkvorläuferzellen ^[38,39]
    • Auf Infektionszeichen achten (Fieber, Halsschmerzen, grippeähnliche Symptome) ^[1]
    • Absetzen bei signifikantem Abfall der Leukozytenzahl ^[1]
  • Medikamenteninduzierte Immunthrombozytopenie ^[40,41]
    • Nicht dosisabhängig
    • Der immunologische Mechanismus umfasst medikamentenabhängige Antikörper, die an thrombozytäre Glykoprotein-IIb/IIIa-Komplexe binden ^[42]
• Serotonin-Syndrom
  • Risiko erhöht sich bei gleichzeitiger Gabe anderer serotonerg wirksamer Substanzen
  • In seltenen Fällen auch unter Monotherapie in therapeutischen Dosen berichtet ^[43]
    • Einige Kliniker vertreten die Auffassung, dass das Rezeptorbindungsprofil von Mirtazapin, das die synaptische Serotoninkonzentration nicht wesentlich erhöht, eine echte Serotonintoxizität mechanistisch unwahrscheinlich macht; gemeldete Fälle könnten demnach Fehlklassifikationen anderer unerwünschter Wirkungen darstellen ^[44,45]
  • Vorsicht bei Kombination von Mirtazapin mit serotonergen Substanzen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei Dosisanpassungen ^[1]
• Aktivierung einer Manie/Hypomanie
  • Obwohl selten, wurden Fälle unter Mirtazapin berichtet ^[46,47]
  • Kann atypisch mit Dysphorie und Agitation in Erscheinung treten ^[48]
• QT-Verlängerung
  • Risiko steigt mit zunehmender Dosis
  • Dosen bis 45 mg gelten im Allgemeinen als klinisch wenig relevant für das QT-Intervall ^[1,49]
  • Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ^[1]
• Absetzsyndrom
  • SNRI, Paroxetin und Mirtazapin weisen unter den Antidepressiva das höchste Risiko auf ^[50]
  • Symptome können Schwindel, Übelkeit, Angst und Schlafstörungen umfassen ^[1,51]
  • Seltene Manifestationen sind absetzinduzierte Manie/Hypomanie sowie Pruritus ^[52,53]
  • Als Mechanismus wird das plötzliche Wegfallen der 5-HT2/5-HT3-Rezeptorblockade angesehen; ein H1-Rezeptor-Rebound kann Schwindel verursachen ^[54]
  • Schrittweises Ausschleichen empfohlen, um das Risiko zu minimieren ^[1]

Weitere Nebenwirkungen

• Orthostatische Hypotonie
  • Selten berichtete unerwünschte Wirkung ^[1,55]
  • Mechanismus: α1-adrenerger und H1-Rezeptor-Antagonismus ^[6]
  • Blutdruckkontrolle bei Risikopatienten empfohlen
• Medikamenteninduzierte Bewegungsstörungen
  • Akathisie
    • Häufiger bei höheren Dosen (30 mg/Tag) [ ^[56]; ^[57,58]
    • Niedrigere Dosen wurden zur Behandlung einer antipsychotikainduzierten Akathisie eingesetzt, möglicherweise aufgrund der 5-HT2A-Rezeptorblockade ^[59]
    • Mechanismus wahrscheinlich mit α2-Adrenozeptor-Blockade assoziiert ^[57]
    • Beginn variiert von sofortigem Auftreten (Einzeldosis) bis zu einem verzögerten Beginn (bis zu 20 Jahre nach Behandlungsbeginn) ^[56]
  • Dystonie und Dyskinesie
    • Häufiger bei niedrigeren Dosen (15 mg/Tag) ^[58]
    • Im Zusammenhang mit einer 5-HT2-Rezeptor-Hemmung und einem noradrenergen-dopaminergen Ungleichgewicht ^[60,61]
  • Restless-Legs-Syndrom (RLS)
    • Im Zusammenhang mit serotonerger Modulation ^[62]

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Schwangerschaft

• Sicherheit im ersten Trimenon
  • Risiko kongenitaler Fehlbildungen
    • Kein erhöhtes Risiko kongenitaler Fehlbildungen gemäß mehrerer Studien, darunter ein landesweites medizinisches Geburtenregister ^[63,64]
• Schwangerschaftskomplikationen
  • Möglicherweise erhöhtes Frühgeburtsrisiko (13 % vs. 2 % in der Kontrollgruppe) ^[65]
  • Kein erhöhtes Risiko für:
    • Totgeburt oder neonatalen Tod ^[64]
    • Niedriges Geburtsgewicht ^[65]
    • Präeklampsie ^[66]
  • Neonatale Adaptation
    • Gestörte neonatale Adaptation bei etwa einem Drittel der exponierten Neugeborenen ^[67]
    • Überwiegend milde und selbstlimitierende Effekte ^[68,69]

Stillzeit

• Mirtazapin geht in die Muttermilch über ^[1,70]
• Aufgrund der geringen Exposition des Säuglings wird die Anwendung während der Stillzeit im Allgemeinen als vertretbar angesehen ^[71]
  • Die Arzneimittelkonzentrationen in der Muttermilch sind niedrig ^[1]
  • Die Serumkonzentrationen beim Säugling liegen typischerweise bei <1 % der mütterlichen Spiegel ^[70]
  • Keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen berichtet ^[69]
• Gestillte Säuglinge sollten hinsichtlich folgender Aspekte überwacht werden ^[71]
  • Sedierung
  • Trinkschwäche
  • Adäquate Gewichtszunahme
  • Entwicklung
• Bei Beginn einer antidepressiven Therapie bei bisher unbehandelten Patientinnen:
  • SSRI gelten in der Regel als Mittel der ersten Wahl ^[72]
  • Mirtazapin kann in Betracht gezogen werden, wenn die Vorgeschichte der Mutter auf eine bessere Verträglichkeit hinweist ^[69]

Leberinsuffizienz

• Mirtazapin sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden ^[1]
• Leichte bis mäßige Zirrhose (Child-Pugh-Klasse A/B)
  • Startdosis: 50 % der indikationsspezifischen Standardstartdosis ^[73,74]
  • Maximaldosis: 30 mg/Tag
  • Engmaschige Überwachung auf unerwünschte Wirkungen
• Child-Pugh-Klasse C ^[75]
  • Alternativpräparate in Betracht ziehen
  • Falls eine Anwendung erforderlich ist:
    • Beginn mit 50 % der üblichen Dosis
    • Maximum: 30 mg/Tag
    • Engmaschige Überwachung unerlässlich

Niereninsuffizienz

• ClCr ≥30 mL/Minute ^[1]
  • Keine Dosisanpassung erforderlich
• ClCr <30 mL/Minute und Hämodialyse/Peritonealdialyse ^[1,76]
  • Initialdosis: 7,5 bis 15 mg einmal täglich
  • Langsame Titration unter engmaschiger Überwachung
  • Clearance bei schwerer Niereninsuffizienz um ~50 % reduziert

Ältere Patienten

• Niedrigere Anfangsdosen in Betracht ziehen (7,5 mg einmal täglich) ^[1]
  • Reduzierte Clearance (bei älteren Männern um 40 % und bei älteren Frauen um 10 % niedriger) ^[1]
• Ältere Patienten können unter Mirtazapin ein erhöhtes Risiko für eine Hyponatriämie aufweisen, wenngleich die Inzidenz im Vergleich zu anderen Antidepressiva geringer ist ^[1,37]

Patienten mit
Phenylketonurie

• Mirtazapin-Schmelztabletten (Remeron SolTab) enthalten Phenylalanin (aus Aspartam) ^[1]

Handelsnamen

• USA: Remeron, Remeron SolTab
• Kanada: APO‐Mirtazapin, Auro‐Mirtazapin, Auro‐Mirtazapin OD,
  MYLAN‐Mirtazapin, NRA‐Mirtazapin, PMS‐Mirtazapin, PRO‐Mirtazapin,
  Remeron, Remeron RD, SANDOZ Mirtazapin, TEVA‐Mirtazapin
• Andere Länder/Regionen: Actizipine, ADCO Mirteron, Alpreak, Amirel,
  Amiron, Aprimertaz, Arintapin, Auromirta oro, Aurozapine, Avanza,
  Bilanz, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Contrelmin, Conalpin,
  Depreram, Dinertone, Deprezapina, Divaril, Elaxine, Esprital, Exania,
  Epilfarmo, Farmapina, Itazpam, Jeta, Jewell, Kang duo ning, M zap,
  Matiz, Maz, Mazipine, Melinton, Mira, Miramind, Mirap, Miradep, Miraz,
  Mirazagen, Mirazep, Mirdep, Mirfast, Miro, Miron, Mirnite, Mirpine,
  Mirsol, Milta, Milta od, Mipine, Mirt, Mirtabene, Mirtachem, Mirtalab,
  Mirtalich, Mirtagen, Mirtagamma, Mirtamerck, Mirtamylan, Mirtamor,
  Mirtan, Mirtapax, Mirtaril, Mirtatsapiini ennapharma, Mirtatsapiini
  Teva, Mirtastad, Mirtastadin, Mirtawin, Mirtax, Mirtel, Mitaprex,
  Mitapin, Mitocent, Mitpin, Mitraford, Mitrazac, Mzapine, Mirzaten,
  Mirzaten Q Tab, Mirzagen, Mirastad, Multapine, Mirzentac, Mirzentac
  od, Nasdep, Noxibel, Ociples, Ociplos, Odonazin, Orzap, Pai di sheng,
  Psidep, Rapine, Ramizipine, Rapizapine, Rejoy, Reflex, Remedrint,
  Remeron, Remergil, Remirta, Remirta oro, Remeron soltab, Rezam, Redepra,
  Remixil, Ramure, Saxib, Segmir, Shakes, Sypine, Sinmaron, Smilon,
  Tazepin, Tazamel, Tasomin, Terladep, Tazip, Tizapine, Trimazimyl, U
  Mirtaron, U-Zepine, Valdren, Velorin OD, Vastat, Vastat flas, Zapsy,
  Zania, Zatimar, Zemer, Zapimert, Zapex, Zestat, Zimvaken, Zispin,
  Zismirt, Zispin soltab, Zulin, Zuleptan, Zamir 15, Zamir 30, Zymron,
  Zipdep, Zapmir

Referenzen

1. Food, U. S., & Administration, D. (2021). RemeronFDA.pdf.

2. Al-Majed, A., Bakheit, A. H., Alharbi, R. M., & Abdel Aziz, H. A. (2018). Chapter Two – Mirtazapine. In H. G. Brittain (Ed.). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology (Vol. 43, pp. 209–254). Academic Press.

3. Schwasinger-Schmidt, T. E., & Macaluso, M. (2019). Other Antidepressants. Handbook of Experimental Pharmacology, 250, 325–355.

4. de Boer, T. (1996). The pharmacologic profile of mirtazapine. The Journal of Clinical Psychiatry, 57 Suppl 4, 19–25.

5. Hassanein, E. H. M., Althagafy, H. S., Baraka, M. A., Abd-alhameed, E. K., & Ibrahim, I. M. (2024). Pharmacological update of mirtazapine: A narrative literature review. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 397(5), 2603–2619.

6. Anttila, S. A. K., & Leinonen, E. V. J. (2006). A Review of the Pharmacological and Clinical Profile of Mirtazapine. CNS Drug Reviews, 7(3), 249.

7. Iwamoto, K., Kawano, N., Sasada, K., Kohmura, K., Yamamoto, M., Ebe, K., Noda, Y., & Ozaki, N. (2013). Effects of low-dose mirtazapine on driving performance in healthy volunteers. Human Psychopharmacology, 28(5), 523–528.

8. Karsten, J., Hagenauw, L. A., Kamphuis, J., & Lancel, M. (2017). Low doses of mirtazapine or quetiapine for transient insomnia: A randomised, double-blind, cross-over, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 31(3), 327–337.

9. Radhakishun, F. S., van den Bos, J., van der Heijden, B. C., Roes, K. C., & O’Hanlon, J. F. (2000). Mirtazapine effects on alertness and sleep in patients as recorded by interactive telecommunication during treatment with different dosing regimens. Journal of Clinical Psychopharmacology, 20(5), 531–537.

10. Timmer, C. J., Sitsen, J. M., & Delbressine, L. P. (2000). Clinical pharmacokinetics of mirtazapine. Clinical Pharmacokinetics, 38(6), 461–474.

11. Trintellix FDA.pdf. (n.d.).

12. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.

13. Bauer, M., Pfennig, A., Severus, E., Whybrow, P. C., Angst, J., Möller, H.-J., & Šon behalf of the Task Force on Unipolar Depressive Disorders. (2013). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 1: Update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. The World Journal of Biological Psychiatry, 14(5), 334–385.

14. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 79–117.

15. The Management of Major Depressive Disorder Work Group. (2022). Management of Major Depressive Disorder (MDD) (2022). Department of Veterans Affairs; Department of Defense.

16. Ribeiro, L., Busnello, J. V., Kauer-Sant’Anna, M., Madruga, M., Quevedo, J., Busnello, E. A., & Kapczinski, F. (2001). Mirtazapine versus fluoxetine in the treatment of panic disorder. Brazilian Journal of Medical and Biological Research = Revista Brasileira De Pesquisas Medicas E Biologicas, 34(10), 1303–1307.

17. Sarchiapone, M., Amore, M., De Risio, S., Carli, V., Faia, V., Poterzio, F., Balista, C., Camardese, G., & Ferrari, G. (2003). Mirtazapine in the treatment of panic disorder: An open-label trial. International Clinical Psychopharmacology, 18(1), 35–38.

18. Montañés-Rada, F., De Lucas-Taracena, M. T., & Sánchez-Romero, S. (2005). Mirtazapine versus paroxetine in panic disorder: An open study. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 9(2), 87–93.

19. Boshuisen, M. L., Slaap, B. R., Vester-Blokland, E. D., & den Boer, J. A. (2001). The effect of mirtazapine in panic disorder: An open label pilot study with a single-blind placebo run-in period. International Clinical Psychopharmacology, 16(6), 363–368.

20. Serretti, A., & Chiesa, A. (2009). Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: A meta-analysis. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(3), 259–266.

21. Montejo, A. L., Prieto, N., de Alarcón, R., Casado-Espada, N., de la Iglesia, J., & Montejo, L. (2019). Management Strategies for Antidepressant-Related Sexual Dysfunction: A Clinical Approach. Journal of Clinical Medicine, 8(10), 1640.

22. Gelenberg, A. J., McGahuey, C., Laukes, C., Okayli, G., Moreno, F., Zentner, L., & Delgado, P. (2000). Mirtazapine substitution in SSRI-induced sexual dysfunction. The Journal of Clinical Psychiatry, 61(5), 356–360.

23. Ozmenler, N. K., Karlidere, T., Bozkurt, A., Yetkin, S., Doruk, A., Sutcigil, L., Cansever, A., Uzun, O., Ozgen, F., & Ozsahin, A. (2008). Mirtazapine augmentation in depressed patients with sexual dysfunction due to selective serotonin reuptake inhibitors. Human Psychopharmacology, 23(4), 321–326.

24. Atmaca, M., Korkmaz, S., Topuz, M., & Mermi, O. (2011). Mirtazapine augmentation for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: A retropective investigation. Psychiatry Investigation, 8(1), 55–57.

25. Nutt, D. (1997). Mirtazapine: Pharmacology in relation to adverse effects. Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum, 391, 31–37.

26. Papazisis, G., Siafis, S., & Tzachanis, D. (2018). Tachyphylaxis to the Sedative Action of Mirtazapine. The American Journal of Case Reports, 19, 410–412.

27. Serretti, A., & Mandelli, L. (2010). Antidepressants and body weight: A comprehensive review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 71(10), 1259–1272.

28. Blumenthal, S. R., Castro, V. M., Clements, C. C., Rosenfield, H. R., Murphy, S. N., Fava, M., Weilburg, J. B., Erb, J. L., Churchill, S. E., Kohane, I. S., Smoller, J. W., & Perlis, R. H. (2014). An Electronic Health Records Study of Long-term Weight Gain Following Antidepressant Use. JAMA Psychiatry, 71(8), 889–896.

29. Gafoor, R., Booth, H. P., & Gulliford, M. C. (2018). Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years’ follow-up: Population based cohort study. BMJ (Clinical Research Ed.), 361, k1951.

30. Salvi, V., Mencacci, C., & Barone-Adesi, F. (2016). H1-histamine receptor affinity predicts weight gain with antidepressants. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 26(10), 1673–1677.

31. Hennings, J. M., Heel, S., Lechner, K., Uhr, M., Dose, T., Schaaf, L., Holsboer, F., Lucae, S., Fulda, S., & Kloiber, S. (2019). Effect of mirtazapine on metabolism and energy substrate partitioning in healthy men. JCI Insight, 4(1), e123786.

32. Arrieta, O., Cárdenas-Fernández, D., Rodriguez-Mayoral, O., Gutierrez-Torres, S., Castañares, D., Flores-Estrada, D., Reyes, E., López, D., Barragán, P., Soberanis Pina, P., Cardona, A. F., & Turcott, J. G. (2024). Mirtazapine as Appetite Stimulant in Patients With Non–Small Cell Lung Cancer and Anorexia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology, 10(3), 305–314.

33. Avena-Woods, C., & Hilas, O. (2012). Antidepressant use in underweight older adults. The Consultant Pharmacist: The Journal of the American Society of Consultant Pharmacists, 27(12), 868–870.

34. Nutt, D. J. (2002). Tolerability and safety aspects of mirtazapine. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 17(S1), S37–S41.

35. Lechner, K., Heel, S., Uhr, M., Dose, T., Holsboer, F., Lucae, S., Schaaf, L., Fulda, S., Kloiber, S., & Hennings, J. M. (2023). Weight-gain independent effect of mirtazapine on fasting plasma lipids in healthy men. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 396(9), 1999–2008.

36. Moscona-Nissan, A., López-Hernández, J. C., & González-Morales, A. P. (n.d.). Mirtazapine Risk of Hyponatremia and Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion in Adult and Elderly Patients: A Systematic Review. Cureus, 13(12), e20823.

37. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.

38. Kharel, H., Anjum, Z., Kharel, Z., Sugastti, E. F. A., Verghese, B. G., & Kouides, P. A. (2023). Mirtazapine induced neutropenia: A case report and systematic review. Revista Hematología, 27(2, 2), 36–43.

39. Johnston, A., & Uetrecht, J. (2015). Current understanding of the mechanisms of idiosyncratic drug-induced agranulocytosis. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 11(2), 243–257.

40. Arnold, D. M., Kukaswadia, S., Nazi, I., Esmail, A., Dewar, L., Smith, J. W., Warkentin, T. E., & Kelton, J. G. (2013). A systematic evaluation of laboratory testing for drug-induced immune thrombocytopenia. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH, 11(1), 169–176.

41. Stuhec, M., Alisky, J., & Malesic, I. (2014). Mirtazapine associated with drug-related thrombocytopenia: A case report. Journal of Clinical Psychopharmacology, 34(5), 662–664.

42. Liu, X., & Sahud, M. A. (2003). Glycoprotein IIb/IIIa complex is the target in mirtazapine-induced immune thrombocytopenia. Blood Cells, Molecules & Diseases, 30(3), 241–245.

43. Ubogu, E. E., & Katirji, B. (2003). Mirtazapine-induced serotonin syndrome. Clinical Neuropharmacology, 26(2), 54–57.

44. Berling, I., & Isbister, G. K. (2014). Mirtazapine overdose is unlikely to cause major toxicity. Clinical Toxicology (Philadelphia, Pa.), 52(1), 20–24.

45. Gillman, P. K. (2003). Mirtazapine: Unable to Induce Serotonin Toxicity?. Clinical Neuropharmacology, 26(6), 288.

46. Basavraj, V., Nanjundappa, G. B., & Chandra, P. S. (2011). Mirtazapine induced mania in a woman with major depression in the absence of features of bipolarity. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 45(10), 901.

47. Soutullo, C. A., McElroy, S. L., & Keck, P. E. (1998). Hypomania associated with mirtazapine augmentation of sertraline. The Journal of Clinical Psychiatry, 59(6), 320.

48. Bhanji, N. H., Margolese, H. C., Saint-Laurent, M., & Chouinard, G. (2002). Dysphoric mania induced by high-dose mirtazapine: A case for ’norepinephrine syndrome’?. International Clinical Psychopharmacology, 17(6), 319–322.

49. Allen, N. D., Leung, J. G., & Palmer, B. A. (2020). Mirtazapine’s effect on the QT interval in medically hospitalized patients. The Mental Health Clinician, 10(1), 30–33.

50. Horowitz, M. A., Framer, A., Hengartner, M. P., Sørensen, A., & Taylor, D. (2023). Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs, 37(2), 143–157.

51. Berigan, T. R. (2001). Mirtazapine-Associated Withdrawal Symptoms: A Case Report. Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry, 3(3), 143.

52. Pombo, R., Johnson, E., Gamboa, A., & Omalu, B. (2017). Autopsy-proven Mirtazapine Withdrawal-induced Mania/Hypomania Associated with Sudden Death. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics, 8(4), 185–187.

53. Spitznogle, B., & Gerfin, F. (2019). Pruritus associated with abrupt mirtazapine discontinuation: Single case report. The Mental Health Clinician, 9(6), 401–403.

54. Cosci, F. (2017). Withdrawal symptoms after discontinuation of a noradrenergic and specific serotonergic antidepressant: A case report and review of the literature. Personalized Medicine in Psychiatry, 1–2, 81–84.

55. Khawaja, I. S., & Feinstein, R. E. (2003). Cardiovascular effects of selective serotonin reuptake inhibitors and other novel antidepressants. Heart Disease (Hagerstown, Md.), 5(2), 153–160.

56. Markoula, S., Konitsiotis, S., Chatzistefanidis, D., Lagos, G., & Kyritsis, A. P. (2010). Akathisia induced by mirtazapine after 20 years of continuous treatment. Clinical Neuropharmacology, 33(1), 50–51.

57. Raveendranathan, D., & Swaminath, G. R. (2015). Mirtazapine Induced Akathisia: Understanding a Complex Mechanism. Indian Journal of Psychological Medicine, 37(4), 474–475.

58. Yoon, W. T. (2018). Hyperkinetic Movement Disorders Induced by Mirtazapine: Unusual Case Report and Clinical Analysis of Reported Cases. Journal of Psychiatry, 21(2).

59. Praharaj, S. K., Kongasseri, S., Behere, R. V., & Sharma, P. S. V. N. (2015). Mirtazapine for antipsychotic-induced acute akathisia: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 5(5), 307–313.

60. Konitsiotis, S., Pappa, S., Mantas, C., & Mavreas, V. (2005). Acute reversible dyskinesia induced by mirtazapine. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, 20(6), 771.

61. Balaz, M., & Rektor, I. (2010). Gradual onset of dyskinesia induced by mirtazapine. Neurology India, 58(4), 672–673.

62. Makiguchi, A., Nishida, M., Shioda, K., Suda, S., Nisijima, K., & Kato, S. (2015). Mirtazapine-induced restless legs syndrome treated with pramipexole. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 27(1), e76.

63. Winterfeld, U., Klinger, G., Panchaud, A., Stephens, S., Arnon, J., Malm, H., te Winkel, B., Clementi, M., Pistelli, A., Manakova, E., Eleftheriou, G., Merlob, P., Kaplan, Y. C., Buclin, T., & Rothuizen, L. E. (2015). Pregnancy Outcome Following Maternal Exposure to Mirtazapine A Multicenter, Prospective Study. Journal of Clinical Psychopharmacology, 35(3), 250–259.

64. Ostenfeld, A., Petersen, T. S., Pedersen, L. H., Westergaard, H. B., Løkkegaard, E. C. L., & Andersen, J. T. (2022). Mirtazapine exposure in pregnancy and fetal safety: A nationwide cohort study. Acta Psychiatrica Scandinavica, 145(6), 557–567.

65. Djulus, J., Koren, G., Einarson, T. R., Wilton, L., Shakir, S., Diav-Citrin, O., Kennedy, D., Voyer Lavigne, S., De Santis, M., & Einarson, A. (2006). Exposure to mirtazapine during pregnancy: A prospective, comparative study of birth outcomes. The Journal of Clinical Psychiatry, 67(8), 1280–1284.

66. Palmsten, K., Huybrechts, K. F., Michels, K. B., Williams, P. L., Mogun, H., Setoguchi, S., & Hernández-Díaz, S. (2013). Antidepressant use and risk for preeclampsia. Epidemiology (Cambridge, Mass.), 24(5), 682–691.

67. Kieviet, N., Hoppenbrouwers, C., Dolman, K. M., Berkhof, J., Wennink, H., & Honig, A. (2015). Risk factors for poor neonatal adaptation after exposure to antidepressants in utero. Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992), 104(4), 384–391.

68. Grigoriadis, S., VonderPorten, E. H., Mamisashvili, L., Eady, A., Tomlinson, G., Dennis, C.-L., Koren, G., Steiner, M., Mousmanis, P., Cheung, A., & Ross, L. E. (2013). The effect of prenatal antidepressant exposure on neonatal adaptation: A systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 74(4), e309–320.

69. Smit, M., Dolman, K. M., & Honig, A. (2016). Mirtazapine in pregnancy and lactation – A systematic review. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 26(1), 126–135.

70. Aichhorn, W., Whitworth, A. B., Weiss, U., & Stuppaeck, C. (2004). Mirtazapine and breast-feeding. The American Journal of Psychiatry, 161(12), 2325.

71. Kristensen, J. H., Ilett, K. F., Rampono, J., Kohan, R., & Hackett, L. P. (2007). Transfer of the antidepressant mirtazapine into breast milk. British Journal of Clinical Pharmacology, 63(3), 322–327.

72. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & the Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM Clinical Protocol #18: Use of Antidepressants in Breastfeeding Mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.

73. Mauri, M. C., Fiorentini, A., Paletta, S., & Altamura, A. C. (2014). Pharmacokinetics of antidepressants in patients with hepatic impairment. Clinical Pharmacokinetics, 53(12), 1069–1081.

74. Mullish, B. H., Kabir, M. S., Thursz, M. R., & Dhar, A. (2014). Review article: Depression and the use of antidepressants in patients with chronic liver disease or liver transplantation.

75. Rogal, S. S., Hansen, L., Patel, A., Ufere, N. N., Verma, M., Woodrell, C. D., & Kanwal, F. (2022). AASLD Practice Guidance: Palliative care and symptom-based management in decompensated cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md.), 76(3), 819–853.

76. Nagler, E. V., Webster, A. C., Vanholder, R., & Zoccali, C. (2012). Antidepressants for depression in stage 3-5 chronic kidney disease: A systematic review of pharmacokinetics, efficacy and safety with recommendations by European Renal Best Practice (ERBP). Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association, 27(10), 3736–3745.