Fluoxetin Praxisleitfaden: Pharmakologie, Indikationen, Dosierungsrichtlinien und Nebenwirkungen

Auf einen Blick

• Pharmakodynamik:
  • Fluoxetin hemmt den Serotonin-Transporter (SERT) potent.
  • In höheren Dosen wirkt es zudem als Antagonist an 5HT2C-Rezeptoren, was zu seinen aktivierenden Eigenschaften beitragen kann.
• Klinische Anwendungsgebiete:
  • Fluoxetin ist von der FDA zur Behandlung der Major Depression, Zwangsstörung, Panikstörung und Bulimia nervosa zugelassen.
  • Es wird zudem off-label zur Behandlung repetitiver Verhaltensweisen bei Autismus-Spektrum-Störungen eingesetzt.
• Besondere Merkmale:
  • Fluoxetin hat eine lange Halbwertszeit von 2-4 Tagen (der Metabolit Norfluoxetin hat eine Halbwertszeit von 7-14 Tagen).

Pharmakodynamik

• Tierstudien zeigen, dass:
  • Fluoxetin das Serotonin-Transporterprotein (SERT) hemmt.
    • Fluoxetin ist ein potenter Serotonin-Wiederaufnahmehemmer.
  • Fluoxetin in höheren Konzentrationen 5HT2C-Rezeptoren hemmt. ¹
    • Dies kann einen erhöhten synaptischen Noradrenalin- und Dopaminspiegel im präfrontalen Kortex vermitteln. ²
• Mögliche klinische Implikationen:
  • Es wird angenommen, dass der 5HT2C-Antagonismus zu den aktivierenden Eigenschaften von Fluoxetin beiträgt.

Pharmakokinetik

Halbwertszeit

• Halbwertszeit von Fluoxetin: 2-4 Tage
  • Halbwertszeit von Norfluoxetin (aktiver Metabolit): 7-14 Tage
• Vorteile einer langen Halbwertszeit:
  • Patienten erleiden seltener Serotonin-Absetzsymptome nach einer vergessenen Dosis oder beim Absetzen der Behandlung. ³
• Verschreibungshinweise in Bezug auf die lange Halbwertszeit:
  • Die Auswirkungen von Dosisänderungen werden sich erst nach mehreren Wochen vollständig zeigen.
  • Wenn ein Patient von Fluoxetin auf einen MAOI umgestellt werden soll, muss eine längere Auswaschphase eingehalten werden, bevor der MAOI begonnen wird. Es wird generell empfohlen, 5 Wochen zu warten.⁴
  • Wöchentlich verabreichtes Fluoxetin mit verzögerter Freisetzung 90 mg führt zu ähnlichen Plasmaspiegeln wie 10-20 mg täglich. ⁵

Auswirkungen auf CYP2D6

• Fluoxetin hemmt die Aktivität von CYP2D6.
  • Dies kann dazu führen, dass Personen mit normaler CYP2D6-Stoffwechselaktivität einem schlechten Metabolisierer ähneln.
  • Fluoxetin kann den Spiegel von Pimozid und Thioridazin erhöhen.

Darreichungsformen und verfügbare Wirkstärken

• Prozac und generisches Fluoxetin ⁶
  • Pulvules (Lillys Marke für Gelatinekapseln):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Kapseln (Generikum):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Tabletten (Generikum):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 60 mg.
  • Kapseln mit verzögerter Freisetzung (Generikum):
    • 90 mg
  • Orale Lösung (Generikum):
    • 20 mg/5 ml
• Symbyax [^Symbyax]
  • Kapseln:
    • 25 mg/3 mg (Fluoxetin/Olanzapin)
    • 25 mg/6 mg (Fluoxetin/Olanzapin)

Indikationen

FDA-zugelassene Indikationen und Dosierung

Überblick

• Affektive Störungen:
  • Major Depression
  • Bipolare Depression (als Olanzapin/Fluoxetin-Kombination, Symbyax)
  • Therapieresistente Depression (als Olanzapin/Fluoxetin-Kombination, Symbyax)
• Angststörungen:
  • Panikstörung
  • OCD
• Fluoxetin ist das einzige Antidepressivum, das zur Behandlung der Bulimie zugelassen ist.

Major Depression

• Erwachsene
  • Startdosis:
    • Beginn mit 20 mg/Tag oral am Morgen.
  • Dosiserhöhungen:
    • Bei unzureichender klinischer Verbesserung kann nach einigen Wochen eine Dosiserhöhung in Betracht gezogen werden.
      • Dosen über 20 mg/Tag werden einmal täglich am Morgen oder zweimal täglich (d. h. morgens und mittags) verabreicht.
    • Maximaldosis: 80 mg/Tag.
• Pädiatrisch (Kinder und Jugendliche):
  • Fluoxetin ist das empfohlene Erstlinienpräparat zur Behandlung der Depression bei Kindern und Jugendlichen. ⁷
  • Beginn mit 10 oder 20 mg/Tag.
  • Nach 1 Woche mit 10 mg/Tag Dosiserhöhung auf 20 mg/Tag.
    • Aufgrund höherer Plasmaspiegel bei Kindern mit niedrigerem Körpergewicht kann die Start- und Zieldosis in dieser Gruppe 10 mg/Tag betragen.
    • Bei unzureichender klinischer Verbesserung kann nach einigen Wochen eine Dosiserhöhung auf 20 mg/Tag in Betracht gezogen werden.

Zwangsstörung

• Erwachsene
  • Startdosis:
    • Beginn mit 20 mg/Tag oral am Morgen.
  • Dosiserhöhungen:
    • Es kann mindestens 5 Wochen dauern, bis der vollständige therapeutische Effekt eintritt.
    • Bei unzureichender klinischer Verbesserung nach einigen Wochen sollte eine Dosiserhöhung in Betracht gezogen werden.
    • Dosen über 20 mg/Tag werden einmal täglich am Morgen oder zweimal täglich (d. h. morgens und mittags) verabreicht.
  • Dosisbereich:
    • Empfohlen wird ein Dosisbereich von 20 bis 60 mg/Tag.
    • Maximaldosis:
      • Die Maximaldosis sollte 80 mg/Tag nicht überschreiten.
  • Pädiatrisch (Kinder und Jugendliche)
    • Bei Jugendlichen und Kindern mit höherem Körpergewicht:
      • Beginn der Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/Tag.
      • Nach 2 Wochen Dosiserhöhung auf 20 mg/Tag.
      • Dosisbereich: 20 bis 60 mg/Tag.
    • Bei Kindern mit niedrigerem Körpergewicht:
      • Beginn der Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/Tag.
      • Dosisbereich: 20 bis 30 mg/Tag.

Panikstörung

• Startdosis:
  • Beginn mit 10 mg/Tag.
• Dosiserhöhungen:
  • Nach einer Woche Dosiserhöhung auf 20 mg/Tag.
• Dosisbereich: 10 bis 60 mg/Tag.
• Maximaldosis: 60 mg/Tag
  • Die am häufigsten verabreichte Dosis in den 2 klinischen Studien mit flexibler Dosierung betrug 20 mg/Tag.

Bulimia nervosa

• Ein frühes Ansprechen (nach 3 Wochen) ist ein starker Prädiktor für das Gesamtansprechen.⁸
• Startdosis:
  • 60 mg/Tag am Morgen.
  • Bei manchen Patienten kann es ratsam sein, diese Zieldosis über mehrere Tage einzutitrieren.
• Dosisbereich:
  • 60 mg/Tag
• Maximaldosis:
  • Fluoxetin-Dosen über 60 mg/Tag wurden bei Patienten mit Bulimie nicht systematisch untersucht.

Bipolare Depression (als Symbyax)

• Die Kombination Olanzapin/Fluoxetin wird von den NICE-Leitlinien zusammen mit Quetiapin als Erstlinienbehandlung der bipolaren Depression bei Jugendlichen wie auch bei Erwachsenen empfohlen. ⁹
  • Das bekannte Nebenwirkungsprofil von Olanzapin schränkt dessen Einsatz ein.
• In Märkten, in denen Symbyax nicht verfügbar ist, kann die Kombination von Olanzapin und Fluoxetin (z. B. 5/20 mg oder 10/40 mg) die gleichen Wirkungen erzielen. ¹⁰
• Erwachsene
  • Einnahmezeitpunkt: Einmal täglich am Abend.
  • Startdosis:
    • Beginn mit der Kapsel Olanzapin 6 mg/ Fluoxetin 25 mg.
  • Maximaldosis: Olanzapin 12 mg/ Fluoxetin 50 mg einmal täglich.
• Kinder und Jugendliche (10–17 Jahre)
  • Einnahmezeitpunkt: Einmal täglich am Abend.
  • Startdosis:
    • Olanzapin 3 mg/ Fluoxetin 25 mg
  • Maximaldosis:
    • Olanzapin 12 mg/ Fluoxetin 50 mg

Therapieresistente Depression (als Symbyax)

• Erwachsene
  • Einnahmezeitpunkt: Einmal täglich am Abend.
  • Startdosis:
    • Beginn mit der Kapsel Olanzapin 6 mg/ Fluoxetin 25 mg.
  • Maximaldosis: Olanzapin 12 mg/ Fluoxetin 50 mg einmal täglich.

Off-label-Anwendungen

Repetitive Verhaltensweisen bei ASD

• In der Regel sind zur Behandlung repetitiver Verhaltensweisen bei Patienten mit ASD deutlich niedrigere Fluoxetin-Dosen erforderlich als bei der Behandlung einer Depression. ¹¹
• Eine flüssige Zubereitung verwenden und mit der niedrigstmöglichen Dosis beginnen, dabei auf Nebenwirkungen achten.
• Dosierung:
  • 2,5 mg/Tag für 1 Woche
    • 2,5 mg = 0,625 ml, was eine genaue Messung erschwert.
  • Anschließend flexibles Titrationsschema von 0,8 mg/kg/Tag.
    • Woche 2: 0,3 mg/kg
    • Woche 3: 0,5 mg/kg/Tag
    • 0,8 mg/kg/Tag im weiteren Verlauf

PTBS

• Die Gesamtevidenz zur Wirksamkeit von Fluoxetin bei PTBS ist nicht eindeutig, insbesondere bei Veteranen. Die Ergebnisse aus placebokontrollierten Studien sind uneinheitlich. ¹²

Soziale Angststörung

• Alle SSRI sind wahrscheinlich wirksam bei der sozialen Angststörung, für einige liegt jedoch eine stärkere Evidenz vor. ¹³
• Fluoxetin könnte bei der Behandlung der sozialen Angststörung (SAD) eine gewisse Wirksamkeit aufweisen, die Ergebnisse erscheinen jedoch weniger robust als die anderer SSRI. ¹⁴

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen

• Übelkeit, Durchfall
• Aktivierungssymptome
  • Nervosität
  • Insomnie
• Schlafsymptome:
  • Insomnie
  • Abnorme Träume
• Anorexie
  • Auf signifikanten Gewichtsverlust achten, insbesondere bei untergewichtigen Patienten oder bei einer Diagnose der Bulimia nervosa.
• Antidepressivum-induziertes übermäßiges Schwitzen (ADIES): ^{15 16}
  • Dosisabhängige Nebenwirkung
  • Sofern klinisch vertretbar, sollte eine Dosisreduktion des Antidepressivums versucht werden.
  • Ein Wechsel zu einem anderen Antidepressivum kann wirksam sein.
  • Kombination mit einem weiteren Medikament (einem „Gegenmittel“):
    • Wenn eine Dosisreduktion oder ein Wechsel des Antidepressivums nicht möglich ist.
    • Belege mäßiger Qualität unterstützen den Einsatz von Terazosin (einem Alpha-1-Adrenozeptor-Blocker).
• Tremor
• Sexuelle Dysfunktion: ¹⁷
  • Verminderte Libido: Inzidenz bis zu 4 %
  • Zur Inzidenz von Impotenz, erektiler Dysfunktion, verzögerter Ejakulation oder Anorgasmie liegen keine spezifischen Berichte vor.
  • „Medikamentenpausen“ sind bei Fluoxetin nicht wirksam. ¹⁸
• Kopfschmerzen
• Hautausschlag

Schwerwiegende, aber seltene Nebenwirkungen

• Hyponatriämie, vorwiegend bei älteren Patienten.
• Gastrointestinale Blutungen, insbesondere in Kombination mit NSAR wie Ibuprofen.

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Stillzeit

• Die durchschnittliche Menge des Wirkstoffs in der Muttermilch ist bei Fluoxetin höher als bei den meisten anderen SSRI
• Wirkstoffe, die in geringerem Maß in die Muttermilch übergehen, können eine bessere Option darstellen, insbesondere beim Stillen von Neugeborenen oder Frühgeborenen. ¹⁹
• Sollte das Stillen unterbrochen werden?
  • Wenn Fluoxetin für die Mutter medizinisch notwendig ist, stellt dies keinen Grund dar, das Stillen zu beenden.
• Sollte Fluoxetin während der Stillzeit umgestellt werden?
  • Wenn eine Mutter Fluoxetin bereits während der Schwangerschaft eingenommen hat oder andere Antidepressiva unwirksam waren, raten die meisten Experten davon ab, das Medikament während der Stillzeit zu wechseln.

Leberfunktionsstörung

• Eine Leberinsuffizienz kann die Halbwertszeiten von Fluoxetin und Norfluoxetin verlängern. ²⁰
  • Es kann mehrere Wochen dauern, bis stabile Serumspiegel erreicht werden.
  • Die Anwendung von Fluoxetin ist bei dieser Patientengruppe komplex.
• Bei Verabreichung von Fluoxetin an Patienten mit Lebererkrankungen: ²¹
  • eine Dosisreduktion von mindestens 50 % in Betracht ziehen, oder
  • eine Dosierung jeden zweiten Tag in Betracht ziehen.

Nierenfunktionsstörung

• GFR 20–50 mL/min: Dosierung wie bei normaler Nierenfunktion.
• GFR <20 mL/min:
  • niedrige Dosis verwenden, oder
  • Dosierung jeden zweiten Tag anwenden und entsprechend dem Ansprechen steigern

Handelsnamen

• Weitere Handelsnamen (einige möglicherweise nicht mehr erhältlich): Prozac Weekly (eingestellt), Sarafem (eingestellt), Rapiflux (eingestellt), Selfemra (eingestellt), Fluctin, Fluctine, Fluoxétine Lilly, Fluoxétine RPG Prozac, Fontex, Ladose.

Referenzen

1. Pälvimäki, E. P., Roth, B. L., Majasuo, H., Laakso, A., Kuoppamäki, M., Syvälahti, E., & Hietala, J. (1996). Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor. Psychopharmacology, 126(3), 234–240. ↩︎.
2. Bymaster, F. P., Zhang, W., Carter, P. A., Shaw, J., Chernet, E., Phebus, L., Wong, D. T., & Perry, K. W. (2002). Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology, 160(4), 353–361. ↩︎.
3. Puzantian, T., Carlat, D. (2020). Medication Fact Book for Psychiatric Practice, Fifth Edition. United States: Carlat Publishing, LLC.↩︎
4. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
5. Procyshyn,R. M., Bezchlibnyk-Butler, K. Z., & Kim, D. D. (Eds.). (2023). Clinical handbook of psychotropic drugs (25th edition). Hogrefe Publishing.↩︎
6. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
8. Sysko, R., Sha, N., Wang, Y., Duan, N., & Walsh, B. T. (2010). Early response to antidepressant treatment in bulimia nervosa. Psychological medicine, 40(6), 999–1005. ↩︎.
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
10. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
11. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
12. Bajor, L. A., Balsara, C., & Osser, D. N. (2022). An evidence-based approach to psychopharmacology for posttraumatic stress disorder (PTSD) – 2022 update. Psychiatry Research, 317, 114840. ↩︎.
13. Osser, D. (2020). Social Anxiety Disorder algorithm. Psychopharm. Mobi. ↩︎.
14. Blanco, C., Bragdon, L. B., Schneier, F. R., & Liebowitz, M. R. (2013). The evidence-based pharmacotherapy of social anxiety disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(1), 235-249. ↩︎.
15. Thompson, S., Compton, L., Chen, J.-L., & Fang, M.-L. (2021). Pharmacologic Treatment of Antidepressant-Induced Excessive Sweating: A Systematic Review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 48, 57-65. .↩︎.
16. Mago, Rajnish. (Accesed 2023, September 6). Antidepressant-induced excessive sweating (ADIES) or hyperhidrosis: Management. ↩︎.
17. Joseph F. Goldberg, M.D., M.S., Carrie L. Ernst, M.D.. (2018). Managing the Side Effects of Psychotropic Medications. American Psychiatric Association Publishing. ↩︎.
18. Rothschild A. J. (1995). Selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: efficacy of a drug holiday. The American journal of psychiatry, 152(10), 1514–1516. ↩︎.
19. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006-. Fluoxetine. [Updated 2023 Aug 15]. Available from: ↩︎.
20. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
21. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎