Esketamin-Leitfaden: Pharmakologie, Indikationen, Dosierungsrichtlinien und Nebenwirkungen

Auf einen Blick

Esketamin ist ein NMDA-Rezeptorantagonist zur intranasalen Applikation bei therapieresistenter Depression und schwerer Depression mit Suizidgedanken. Der primäre klinische Vorteil liegt im raschen Wirkungseintritt der antidepressiven Wirkung (innerhalb von 24 Stunden) – schneller als bei klassischen Antidepressiva –, wenngleich die Langzeitwirksamkeit noch nicht abschließend geklärt ist. Aufgrund des Risikos von Dissoziation, Sedierung, Blutdruckanstieg und Missbrauchspotenzial erfordert Esketamin eine spezialisierte Verabreichung und Überwachung im Rahmen des REMS-Programms.

• Wann der Einsatz von Esketamin erwogen werden sollte:
  • Bei Bedarf einer raschen Wirkung (Wirkungseintritt nach 24 Stunden gegenüber mehreren Wochen bei klassischen Antidepressiva)
  • Bei therapieresistenter Depression nach dem Versagen von ≥2 adäquaten Antidepressiva-Behandlungsversuchen
  • Als „Wirkverstärker“ in der Akutphase, während auf den Wirkungseintritt oraler Antidepressiva gewartet wird
  • Wenn Standard-Antidepressiva nicht vertragen wurden oder keine Wirkung gezeigt haben
• Esketamin ist möglicherweise nicht geeignet, wenn:
  • Der Patient die erforderlichen Behandlungssitzungen in der Praxis mit Überwachung nicht wahrnehmen kann
  • Kardiovaskuläre Risikofaktoren vorliegen (insbesondere unkontrollierte Hypertonie)
  • Eine Vorgeschichte von Psychosen oder Substanzgebrauchsstörungen besteht
  • Eine respiratorische Beeinträchtigung vorliegt
  • Kosten oder Zugänglichkeit problematisch sind (REMS-zertifizierte Einrichtung erforderlich)
  • Die Langzeit-Erhaltungstherapie das primäre Ziel ist (begrenzte Langzeitdaten)

Pharmakodynamik und Wirkmechanismus

• Primärer Wirkmechanismus: Nicht-kompetitiver, nicht-selektiver NMDA-Rezeptorantagonist ^[1,2]
  • Esketamin (S-Enantiomer) besitzt eine 2–3-fach höhere NMDA-Rezeptoraffinität als R-Ketamin ^[2,3]
  • Bindet an die Phencyclidin (PCP)-Bindungsstelle innerhalb der NMDA-Rezeptorkanalpore und blockiert so den glutamatinduzierten Kalziumeinstrom ^[4]
  • Hemmt bevorzugt NMDA-Rezeptoren auf GABAergen Interneuronen, was zu einer Disinhibition und gesteigerter Feuerrate exzitatorischer Neurone führt ^[5]
• AMPA-Rezeptormodulation
  • Steigert indirekt die AMPA-Rezeptorsignalisierung durch Blockade der NMDA-Rezeptoren; diese Verschiebung der glutamatergen Signalübertragung ist möglicherweise entscheidend für die rasche antidepressive Wirkung ^[5–7]
• Nachgelagerte Effekte auf die zerebrale Plastizität
  • Erhöht die BDNF-Freisetzung, was die rasche synaptogene und antidepressive Wirkung erklären könnte ^[5,6]
  • Aktiviert den mTOR-Signalweg, was zu gesteigerter Proteinsynthese und Bildung dendritischer Spines im präfrontalen Kortex führt ^[8,9]
  • Diese neuroplastischen Effekte unterscheiden sich von konventionellen Antidepressiva, die für vergleichbare Anpassungen mehrere Wochen benötigen ^[9]
• Sekundäre pharmakologische Zielstrukturen: Opioidrezeptoren
  • Bindet mit niedriger Affinität an Mu- (μ, MOR: mu opioid receptors), Kappa- (κ) und Delta- (δ) Opioidrezeptoren (10–20-fach schwächer als an NMDA-Rezeptoren) ^[5,6]
    • Die Affinität zu Kappa- und Delta-Rezeptoren ist im Allgemeinen noch geringer
  • Die Rolle der Opioidinteraktionen für die antidepressive Wirkung von Esketamin ist umstritten; Naltrexon-Studien und genetische Analysen liefern widersprüchliche Befunde ^[5,7,10]
• Weitere Rezeptorinteraktionen
  • Schwache inhibitorische Aktivität an Monoamintransportern (SERT, NET, DAT) ^[5,11]
  • Schwache agonistische Aktivität an Dopamin-D2-Rezeptoren und antagonistische Aktivität an Serotonin-5-HT3-Rezeptoren ^[11]

Pharmakokinetik

Metabolismus

• Esketamin wird primär durch Oxidation über CYP2B6 und CYP3A4 metabolisiert ^[1,12]
• Nebenreaktionswege erfolgen über CYP2C19 und CYP2C9
• Esketaminspiegel potenziell erhöht durch:
  • CYP3A4-Inhibitoren
    • Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol
  • CYP2B6-Inhibitoren
    • Ticlopidin
• Esketaminspiegel potenziell gesenkt durch:
  • CYP3A4-Induktoren
    • Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut.
• Eine Dosisanpassung von Esketamin ist bei Patienten, die einen CYP2B6- oder CYP3A4-Inhibitor bzw. einen CYP3A4- oder CYP2B6-Induktor einnehmen, jedoch nicht erforderlich ^[13]
• Es wird nicht erwartet, dass Esketamin in den üblichen Antidepressiva-Dosierungen den Metabolismus anderer Arzneimittel durch Hemmung oder Induktion von CYP-Enzymen wesentlich beeinflusst ^[1,14]
• Arzneimittelwechselwirkungen:
  • ZNS-Dämpfer
    • Die gleichzeitige Anwendung kann die Sedierung verstärken
    • Bei gleichzeitiger Anwendung mit ZNS-Dämpfern (Benzodiazepine, Opioide, Alkohol) wird eine engmaschige Überwachung empfohlen ^[1]
  • Psychostimulanzien und MAOI
    • Können die blutdrucksteigernde Wirkung verstärken
    • Bei gleichzeitiger Anwendung von Psychostimulanzien oder MAOI ist eine engmaschige Blutdrucküberwachung erforderlich ^[1]
  • Nasale Kortikosteroide oder Dekongestiva
    • Können die therapeutische Wirkung von intranasal verabreichtem Esketamin abschwächen
    • An Behandlungstagen mindestens 1 Stunde vor der Esketamin-Applikation anwenden ^[1]
• Hinweis: Esketamin kann in Urin-Immunoassays falsch positive Methadon-Ergebnisse verursachen. Bei positivem Befund wird eine Bestätigungsdiagnostik empfohlen ^[1]

Halbwertszeit

• Esketamin
  • Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 7–12 Stunden, verlängert bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung ^[1]
  • Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax): 20–40 Minuten nach Applikation ^[1]
• Halbwertszeit des aktiven Metaboliten Noresketamin beträgt ungefähr 8 Stunden ^[5]

Darreichungsformen

Darreichungsformen

• Intranasales Sprühgerät (Spravato)
  • 28 mg pro Gerät (gibt zwei Sprühstöße à 14 mg ab)

Logistische Aspekte

• Zertifizierung im Rahmen des REMS-Programms für die Abgabe erforderlich
• Muss unter direkter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden
• Praktische Hinweise zum Gerät:
  • Das Gerät vor der Anwendung nicht primen
  • 2 Geräte (für eine 56-mg-Dosis) bzw. 3 Geräte (für eine 84-mg-Dosis) verwenden, mit einer 5-minütigen Ruhepause zwischen den einzelnen Anwendungen
• Vorbereitung des Patienten ^[1]
  • Mindestens 2 Stunden vor der Anwendung keine Nahrung zu sich nehmen
  • Mindestens 30 Minuten vor der Anwendung keine Flüssigkeiten trinken
  • Nasale Kortikosteroide oder Dekongestiva (falls erforderlich) mindestens 1 Stunde vor Esketamin verabreichen
  • Der Patient darf am Tag der Anwendung kein Fahrzeug führen
• Überwachung während der Anwendung ^[1]
  • Blutdruck vor der Dosierung messen
  • Blutdruck ca. 40 Minuten nach der Dosierung erneut messen
  • Atemstatus (einschließlich Pulsoximetrie) mindestens 2 Stunden lang überwachen
  • Die Entlassung des Patienten darf nur erfolgen, wenn dieser mindestens zwei Stunden nach der Dosierung klinisch stabil ist

Indikationen

FDA-zugelassene Indikationen

Therapieresistente Depression (TRD)

• Esketamin ist für die TRD bei Erwachsenen indiziert, die in der aktuellen depressiven Episode auf mindestens zwei verschiedene Antidepressiva-Therapieversuche in adäquater Dosis und Dauer nicht angesprochen haben ^[1,15]
• Zugelassen sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit einem oralen Antidepressivum ^[1]
• Zweitlinientherapie als Augmentationsmedikation bei schwer behandelbarer Depression gemäß den aktuellen CANMAT-Leitlinien ^[16]
• Wirkungseintritt:
  • Rascher Wirkungseintritt innerhalb von 24 Stunden, mit klinischer Verbesserung, die schneller eintritt als bei herkömmlichen Antidepressiva ^[17,18]
  • Signifikanter, aber moderater Früheffekt (24 Stunden): Effektgröße 0,33 ^[19]
  • Einige Autoren sehen Esketamin als möglichen Antwort-Beschleuniger.
    • Es könnte initial eingesetzt werden, um eine schnellere Verbesserung zu erzielen, und nach Erreichen eines Ansprechens abgesetzt werden ^[19]
• Langzeitwirksamkeit:
  • Die Langzeitwirksamkeit bleibt unklar, mit Hinweisen auf nachlassende Effekte im Zeitverlauf ^[17,19,20]
    • Kurz- bis mittelfristige Befunde (Metaanalyse-Evidenz)
      • Progrediente Abnahme der Effektgrößen: 0,33 nach 24 Stunden → 0,25 nach Woche 1 → 0,15 nach Woche 2 → 0,23 nach Woche 4 ^[19]
      • Die meisten Studien (5 von 6) waren in Woche 4 hinsichtlich primärer Endpunkte negativ ^[19]
      • Die SUSTAIN-1-Erhaltungstherapiestudie zeigte hohe Rückfallraten nach dem Absetzen, wobei mögliche Absetzsymptome zum Rückfall beitrugen ^[19]
    • Langzeit-Verlängerungsdaten (SUSTAIN-3-Studie):
      • 49–50 % Remissionsraten nach 2 Jahren (Nachbeobachtungszeitraum über 5 Jahre, 3.777 Patientenjahre) ^[21]
    • Praktische Erwägungen:
      • Die meisten Patienten (75 % der Visiten) benötigen eine häufige Dosierung (wöchentlich oder alle 2 Wochen)
      • Wirft Fragen zur langfristigen Nachhaltigkeit und Durchführbarkeit auf
• Dosierung:
  • Induktionsphase (Wochen 1–4)
    • Startdosis: 56 mg zweimal wöchentlich
    • Steigerung auf 84 mg zweimal wöchentlich möglich, abhängig von Wirksamkeit und Verträglichkeit
  • Erhaltungsphase (ab Woche 5)
    • Woche 5–8: 56 mg oder 84 mg einmal wöchentlich
    • Ab Woche 9: 56 mg oder 84 mg einmal wöchentlich oder einmal alle 2 Wochen
    • Die niedrigste wirksame Dosierungshäufigkeit zur Aufrechterhaltung des Ansprechens oder der Remission verwenden ^[1]
  • Den therapeutischen Nutzen regelmäßig beurteilen, um den Bedarf an einer Weiterführung der Behandlung zu bestimmen

Major Depression (MDD) mit akuter Suizidideation oder suizidalem Verhalten

• Indiziert zur raschen Reduktion depressiver Symptome bei Erwachsenen mit MDD, die Suizidgedanken mit Absicht hegen ^[1,22]
• In Kombination mit einem oralen Antidepressivum einzusetzen
  • Kann akute Symptomlinderung bieten, während herkömmliche Antidepressiva ihre Wirkung entfalten ^[17]
• Kein Ersatz für eine stationäre Aufnahme, wenn diese indiziert ist ^[1]
• Widersprüchliche Evidenz:
  • Ein aktueller systematischer Review mit Metaanalyse fand keinen signifikanten Effekt auf Suizidalität zu keinem Zeitpunkt (Effektgröße 0,10 an Tag 2–5, 0,04 in Woche 4), was diese Indikation infrage stellt ^[19]
• Dosierung:
  • Startdosis:
    • 84 mg zweimal wöchentlich über 4 Wochen
    • Die Dosis kann abhängig von der Verträglichkeit auf 56 mg zweimal wöchentlich reduziert werden
  • Erneute Beurteilung, ob eine Weiterführung der Esketamin-Behandlung erforderlich ist.
    • Die Anwendung über 4 Wochen hinaus wurde für diese Indikation nicht systematisch untersucht ^[1]

Off-Label-Anwendungen

Bipolare Depression

• Nicht für den routinemäßigen Einsatz bei bipolarer Depression empfohlen
• Mehrere systematische Reviews berichten vielversprechende Ergebnisse für razemisches Ketamin mit Ansprechraten von 48–55 % und Remissionsraten von 30–50 % ^[23,24]
• Esketamin-spezifische Daten bleiben spärlich, da die meisten systematischen Reviews die Ergebnisse nicht nach Substanz aufschlüsseln
• Vorsicht aufgrund des theoretischen Risikos eines Stimmungswechsels bei Patienten mit bipolarer Störung ^[23,24]

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen

Neurologisch/Psychiatrisch

• Dissoziation (28 % TRD, 48 % MDD mit Suizidgedanken)
  • Häufigste unerwünschte Wirkung und primärer Grund für den Therapieabbruch bei MDD mit Suizidgedanken ^[1,15]
  • Kann vorübergehende Wahrnehmungsveränderungen, Depersonalisation und Derealisation umfassen.
  • Beginnt typischerweise kurz nach der Applikation und klingt innerhalb von 2 Stunden ab; abgeschwächt nach wiederholten Gaben ^[15,25]
  • Höhere Raten bei Verwendung strukturierter Skalen in klinischen Beurteilungen berichtet ^[1]
• Schwindel (22 % TRD, 45 % MDD mit Suizidgedanken) ^[1,26]
• Sedierung/Somnolenz (Inzidenz 6-29 %) ^[1]
  • Aufgrund des Risikos einer verzögerten oder verlängerten Sedierung wird eine Überwachung von mindestens zwei Stunden nach der Applikation empfohlen
  • 0,3 % bis 0,4 % der mit Esketamin behandelten Patienten können Bewusstseinsverlust erleiden
  • Patienten sollten bis zum nächsten Tag nach erholsamem Schlaf nicht fahren oder Maschinen bedienen ^[1]
  • Höhere Raten bei Verwendung strukturierter Skalen in klinischen Beurteilungen berichtet ^[1]
• Kopfschmerzen (Inzidenz 19 %)
• Dysgeusie (Geschmacksveränderung) (Inzidenz 4-20 %)
• Angst (Inzidenz 10-15 %)
• Kognitive Beeinträchtigung (Inzidenz 11-13 %) ^[26]
  • Vorübergehende kognitive Defizite können auftreten, typischerweise innerhalb der ersten 40 Minuten nach der Dosis, mit Rückkehr zum Ausgangsniveau innerhalb von etwa 2 Stunden.
  • Langzeitauswirkungen auf die kognitive Funktion bei wiederholter Anwendung sind nicht vollständig charakterisiert.
    • Die kognitive Funktion blieb in 1-Jahres- und 3-Jahres-Open-Label-Studien über längere Behandlungszeiträume stabil oder verbesserte sich geringfügig ^[25,27]

Kardiovaskulär

• Blutdruckanstieg (5 %; einschließlich Hypertonie)
  • Charakteristika
    • Vorübergehende, dosisabhängige Erhöhungen mit einem Gipfel bei 40 Minuten nach der Dosis, die ca. 4 Stunden anhalten.
    • Typische Anstiege: 7-10 mmHg systolisch, 4-6 mmHg diastolisch ^[1]
    • 3-19 % der Patienten erleben substanzielle Anstiege (≥40 mmHg systolisch und/oder ≥25 mmHg diastolisch) innerhalb der ersten 1,5 Stunden ^[1]
    • Substanzielle Anstiege können auch auftreten, wenn bei vorherigen Dosen nur geringere Effekte beobachtet wurden ^[1]
  • Blutdrucküberwachung erforderlich
    • Blutdruck vor jeder Applikation messen
    • Mindestens 2 Stunden nach der Dosis überwachen, mit einer Messung ca. 40 Minuten nach der Dosis
    • Überwachung fortsetzen, bis die Werte auf akzeptable Werte abgesunken sind ^[1]
  • Hypertensive Krise
    • Seltene, aber potenziell schwere Blutdruckerhöhungen können einen Notfalleingriff erfordern
    • Kontraindiziert bei Patienten, für die Blutdruckanstiege ein ernstes Risiko darstellen
    • Verstärkte Überwachung empfohlen bei Patienten mit hypertensiver Enzephalopathie in der Vorgeschichte
    • Besondere Aufmerksamkeit erforderlich bei gleichzeitiger Gabe von Psychostimulanzien oder MAOI ^[1]
    • Behandlungsaufschub bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck (>140/90 mmHg) erwägen
    • Mit Vorsicht anwenden bei Patienten mit anderen kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen

Gastrointestinal

• Übelkeit (Inzidenz 25-32 %) ^[1]
  • Häufigste gastrointestinale Nebenwirkung
  • Im Allgemeinen vorübergehend, mit Abklingen noch am selben Tag bei einer medianen Dauer von weniger als 1 Stunde
  • Kann durch Nüchternheit für mindestens 2 Stunden vor der Applikation minimiert werden ^[1]
• Erbrechen (Inzidenz 6-12 %) ^[1]
  • Klingt ebenfalls typischerweise noch am selben Tag ab

Weitere häufige Nebenwirkungen

• Vertigo (Inzidenz 3-23 %)
• Hypästhesie (Inzidenz 4 %-13 %)
• Fatigue (Inzidenz 4-11 %)
• Trunkenheitsgefühl (Inzidenz 4-7 %)
• Symptome der Harnwege (Pollakiurie, Dysurie, Miktionsdrang, Nykturie) (Inzidenz 2-3 %) ^[1]

Schwerwiegende Nebenwirkungen

• Atemdepression
  • Seltenes, aber ernstes Risiko, einschließlich gemeldeter Fälle von Atemstillstand ^[1]
  • Überwachung erforderlich: Atemstatus und Pulsoxymetrie für ≥2 Stunden nach der Dosis; Entlassung nur nach Bestätigung klinischer Stabilität ^[1]
  • Erhöhtes Risiko: Gleichzeitige ZNS-Depressiva und eingeschränkte Atemfunktion ^[1]
• Ulzeröse/interstitielle Zystitis
  • Fälle berichtet bei langjähriger Off-Label-Anwendung von Ketamin; selten bei therapeutischem Esketamin (1,1 % der Postmarketing-UAW) ^[28–30]
  • Regelmäßige Überwachung der Harnsymptome und periodische Urinanalyse empfohlen ^[16]
• Suizidgedanken und suizidales Verhalten
  • Eine aktuelle Metaanalyse äußerte Bedenken hinsichtlich Todesfällen und neu auftretender Suizidalität in Esketamin-Studien ^[19]
  • SUSTAIN-3-Langzeitdaten: 9 Todesfälle über 5 Jahre (darunter 1 Suizid), alle von den Prüfärzten als nicht mit Esketamin in Zusammenhang stehend bewertet ^[21]
  • Verstärkte Überwachung wird für alle Patienten empfohlen, insbesondere zu Therapiebeginn und bei Dosisanpassungen ^[1]
• Missbrauch und Abhängigkeit
  • Schedule III-kontrollierte Substanz aufgrund des Missbrauchspotenzials
  • Körperliche und psychische Abhängigkeit kann auftreten ^[1,31]
  • Trotz Bedenken aufgrund der Vorgeschichte von Ketamin ^[32] deutet ein aktueller Literaturreview auf ein tatsächlich minimales Missbrauchsrisiko im therapeutischen Umfeld hin ^[33]
  • Sorgfältige Patientenselektion und Überwachung erforderlich, insbesondere bei Patienten mit Störungen durch Substanzgebrauch in der Vorgeschichte

Kontraindikationen

• Aneurysmatische Gefäßerkrankung (einschließlich thorakaler und abdominaler Aorta, intrakranieller und peripherer Arterien)
• Arteriovenöse Malformation
• Anamnestisch bekannte intrazerebrale Blutung
• Bekannte Überempfindlichkeit oder allergische Reaktion gegenüber Esketamin, Ketamin oder Hilfsstoffen der Formulierung ^[1]

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Schwangerschaft

• Nicht empfohlen: Tierstudien zeigen ein potenzielles fetales Schädigungsrisiko; für die psychiatrische Anwendung stehen nur begrenzte Humandaten zur Verfügung ^[1]
• Die fetale Gehirnentwicklung kann beeinträchtigt werden, insbesondere im dritten Trimenon – dies basiert auf publizierten Daten zu Ketamin und den Effekten von NMDA-Rezeptor-Antagonisten; präklinische Studien zeigen Entwicklungsverzögerungen und neurobiologische Verhaltensauffälligkeiten ^[1,34]
• Begrenzte Daten aus Studien zur Analgesie bei Kaiserschnittentbindungen erlauben keine hinreichenden Schlussfolgerungen zu neonatalen Auswirkungen ^[35,36]

Stillzeit

• Esketamin geht in die Muttermilch über ^[1]
• Der Hersteller empfiehlt, während der Behandlung nicht zu stillen, da der NMDA-Rezeptor-Antagonismus die rasche Gehirnentwicklung von Säuglingen beeinträchtigen kann ^[1]
  • Das Zeitfenster der Vulnerabilität für neurodevelopmentale Effekte kann sich bis zu einem Alter von etwa 3 Jahren erstrecken ^[1]

Leberfunktionsstörung

• Leichte bis mäßige Beeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse A und B)
  • In der Fachinformation des Herstellers sind keine Dosisanpassungen vorgesehen (Esketamin wurde in dieser Population nicht untersucht).
  • Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung sollten nach der Verabreichung über einen längeren Zeitraum auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden ^[1]
• Schwere Beeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse C)
  • Anwendung nicht empfohlen; in dieser Population nicht untersucht ^[1]

Nierenfunktionsstörung

• In der Fachinformation des Herstellers sind keine Dosisanpassungen vorgesehen
• Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung stehen nur begrenzte Studiendaten zur Verfügung ^[1]

Ältere Patienten

• Wirksamkeit bei geriatrischer therapieresistenter Depression (TRD) nach 4 Wochen statistisch nicht signifikant überlegen gegenüber Placebo ^[1,37]
• Niedrigere Anfangsdosen erwägen (28 mg zweimal wöchentlich über 4 Wochen)
  ^[37,38]

Handelsnamen

* USA: Spravato – Kanada: Spravato – Andere Länder/Regionen:
Spravato

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