Brexpiprazol-Leitfaden: Pharmakologie, Indikationen, Dosierungsempfehlungen und Nebenwirkungen

Auf einen Blick

Brexpiprazol ist ein Antipsychotikum der zweiten Generation und ein partieller Dopaminagonist. Es kommt in Betracht nach Akathisie oder Aktivierung unter Aripiprazol, wenn weiterhin ein partieller Agonist angestrebt wird: Brexpiprazol aktiviert D2 weniger stark, sodass beides seltener auftreten könnte, was jedoch nicht belegt ist. Bei Schizophrenie und Depression wird in der Regel zuerst Aripiprazol eingesetzt, sofern es noch nicht erprobt wurde, angesichts seiner Platzierung in aktuellen Netzwerk-Metaanalysen und seines Preises als Generikum ^[1–8]

Anders als Aripiprazol ist Brexpiprazol von der FDA für die Agitation bei Demenz vom Alzheimer-Typ zugelassen, bei einem im Durchschnitt geringen Nutzen. In den Schizophrenie-Studien wirkte es weder aktivierend noch sedierend ^[2,9–12]

Dem stehen eine bescheidene Wirksamkeit, dosisabhängige Akathisie bei Depression, eine Gewichtszunahme von etwa 2 bis 3 kg über ein Jahr in offenen Studien und ein ausschließlich als Markenpräparat erhältlicher Preis in den USA von rund 18.000 $ pro Jahr gegenüber ^{[5,8,9,12–16]}

• Wann Brexpiprazol in Betracht kommt:
  • Akathisie oder Aktivierung unter Aripiprazol, wenn die Behandlung mit einem partiellen Agonisten fortgesetzt werden soll ^[1,2]
    • Weniger Akathisie als unter Aripiprazol ist möglich, aber nicht belegt (siehe Nebenwirkungen) ^[5,6]
  • Agitation bei Demenz vom Alzheimer-Typ, die trotz nicht-pharmakologischer Maßnahmen fortbesteht ^[9,17,18]
    • Zieldosis 2 mg; bis zur Beurteilung des Ansprechens können bis zu 12 Wochen erforderlich sein ^[9,14]
    • Die Boxed Warning zur erhöhten Mortalität sollte mit den Angehörigen besprochen werden ^[9]
  • Majore Depression (MDD) mit unzureichendem Ansprechen auf Antidepressiva, als Add-on der ersten Wahl im CANMAT-Update 2023, ebenso wie Aripiprazol ^[9,19]
  • Schizophrenie, als eine von mehreren Optionen, wenn die Verträglichkeit im Vordergrund steht, einschließlich Jugendlicher ab 13 Jahren (siehe Indikationen › Klinische Einordnung) ^[5,9,20]
• Alternativen sind zu erwägen, wenn:
  • Aripiprazol noch nicht erprobt wurde
    • Bei Depression lag Aripiprazol in einer Netzwerk-Metaanalyse von 2026 hinsichtlich Ansprechen und Akzeptanz auf Basis der Punktschätzer weiter vorn ^[7]
    • Bei Schizophrenie zeigte Aripiprazol in einer Netzwerk-Metaanalyse von 2026 eine mittlere Wirksamkeit, während Brexpiprazol der Gruppe mit geringer Wirksamkeit zugeordnet wurde ^[5]
  • eine Akathisie die Behandlung bereits einschränkt und ein partieller Agonist nicht zwingend erforderlich ist
    • Akathisie gehört bei der Zusatzbehandlung der Depression zu den häufigsten Nebenwirkungen und nahm mit der Dosis zu ^[9]
  • eine stärkere Wirkung auf akute psychotische Symptome im Vordergrund steht: Olanzapin, Risperidon oder Amisulprid (sofern verfügbar) können vorzuziehen sein ^[5]
  • eine Gewichtszunahme problematisch wäre: In Schizophrenie-Studien nahmen Patienten unter Aripiprazol, Cariprazin und Lurasidon kurz- wie langfristig weniger an Gewicht zu als unter Brexpiprazol, auf Basis von Punktschätzern mit sich überlappenden Intervallen ^[5,21]
  • Kosten oder Zugang über die Arzneimittelliste ausschlaggebend sind: in den USA praktisch nur als Markenpräparat erhältlich ^[8]

Pharmakodynamik und Wirkmechanismus

• Brexpiprazol ist ein partieller Agonist an Dopamin-D2- und Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren sowie ein Antagonist an Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren und an adrenergen Alpha-1B- und Alpha-2C-Rezeptoren ^[3,9]
  • Laut Fachinformation könnte die Wirksamkeit auf der partiellen D2- und 5-HT1A-Agonisten-Wirkung in Verbindung mit einer 5-HT2A-Antagonisierung beruhen ^[9]
  • Es hat eine höhere Affinität zu 5-HT1A und 5-HT2A als Aripiprazol ^[4,9,10]
    • Diese Wirkungen sollen Akathisie und extrapyramidale Symptome abschwächen ^[4]
    • In der PET war die 5-HT1A-Okkupanz jedoch vernachlässigbar (siehe unten) ^[22]

• Geringere intrinsische D2-Aktivität und Akathisie
  • Brexpiprazol aktiviert D2 weniger stark als Aripiprazol ^[3,4]
    • Dies soll zu weniger Aktivierung und weniger Akathisie führen ^[4]
    • Beim Menschen ist dies weiterhin unbewiesen (siehe Nebenwirkungen) ^[5,6]
• Rezeptorprofil ^{[3–5,9,22,23]}
  • In der PET im Steady State bei Patienten mit Schizophrenie war die Okkupanz an D2 hoch (64 % bei 1 mg/Tag und 80 % bei 4 mg/Tag), an 5-HT2A moderat (28 % und 45 %) und an 5-HT1A vernachlässigbar (unter 5 % bei 4 mg); es handelte sich um eine kleine, von der Industrie finanzierte Studie ^[22]

Zielstruktur	Affinität	Wirkung	Klinische Relevanz
Dopamin D2	●●●●○	Partieller Agonist mit geringer intrinsischer Aktivität	Antipsychotische Wirkung
5-HT1A	●●●●○	Partieller Agonist	Teil der Wirksamkeitshypothese der Fachinformation, obwohl die Okkupanz in der PET vernachlässigbar war
5-HT2A	●●●●○	Antagonist	Soll das extrapyramidale Risiko senken, eine umstrittene Theorie: Parkinsonismus nimmt mit der Dosis dennoch zu
Alpha-1B und Alpha-2C	●●●●○	Antagonist	Orthostatische Hypotonie (1 % oder weniger) und orthostasebedingter Schwindel (2 % bis 3 %)
Dopamin D3	●●●○○	Partieller Agonist	Keine messbare Okkupanz bei 4 mg
5-HT2B, 5-HT7, Alpha-1A und Alpha-1D	●●●○○	Antagonist	Klinische Relevanz unbekannt
H1	●●○○○	Nur Bindung	Möglicher Beitrag zur geringen Somnolenz (siehe Nebenwirkungen)
Muskarinerger M1	●○○○○	Nur Bindung	Geringe anticholinerge Belastung (siehe Nebenwirkungen)

Die Affinitätspunkte fassen die veröffentlichten Bindungsaffinitäten (Ki) zusammen: ●●●●○ subnanomolar, ●●●○○ nanomolar, ●●○○○ moderat, ●○○○○ gering ^[3,9]

Pharmakokinetik und Arzneimittelwechselwirkungen

Metabolismus

• Brexpiprazol wird hauptsächlich über CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert ^[9]

• Bekannte langsame CYP2D6-Metabolisierer: Dosis halbieren, bei gleichzeitiger Gabe eines starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitors auf ein Viertel reduzieren ^[9]
  • Eine Genotypisierung wird nicht routinemäßig durchgeführt; bei bekannten langsamen Metabolisierern empfiehlt auch die pharmakogenetische Leitlinie eine Dosisreduktion ^[24]

Halbwertszeit

• Halbwertszeit etwa 4 Tage (91 Stunden) ^[9]
• Eine Dosisänderung spiegelt sich nach etwa zwei Wochen vollständig im Plasma wider: Der Steady State wird nach 10 bis 12 Tagen erreicht ^[9]
  • Nebenwirkungen können ein bis zwei Wochen nach einer Dosissteigerung auftreten, eine praktische Schlussfolgerung aus der Zeit bis zum Erreichen des Steady State ^[9]
• Nach dem Absetzen wird der Wirkstoff innerhalb von 1 bis 2 Wochen eliminiert ^[25]

Resorption und Nahrungsaufnahme

• Einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten (siehe Darreichungsformen) ^[9]

Arzneimittelinteraktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

• Die Dosis halbieren, wenn ein Stoffwechselweg blockiert ist, auf ein Viertel reduzieren, wenn beide blockiert sind, und bei einem starken CYP3A4-Induktor verdoppeln ^[9]

Szenario	Brexpiprazol-Dosis
Starker CYP2D6-Inhibitor (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion)	Die Hälfte
Starker CYP3A4-Inhibitor (z. B. Nefazodon, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol)	Die Hälfte
Ein starker oder moderater Inhibitor sowohl von CYP3A4 als auch von CYP2D6 (z. B. Fluoxetin, Paroxetin oder Duloxetin mit Erythromycin, Fluconazol oder Verapamil)	Ein Viertel
Starker CYP3A4-Induktor (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut, Rifampicin)	Verdoppeln über 1 bis 2 Wochen; nach Absetzen des Induktors über 1 bis 2 Wochen wieder reduzieren
Ein einzelner moderater Inhibitor eines der beiden Enzyme	Keine Anpassung laut Fachinformation

Dosierungen gemäß US-amerikanischer Fachinformation; Beispiele aus der EU-Fachinformation und der Liste interagierender Arzneimittel der FDA ^[9,25,26]

• Nach Absetzen eines Inhibitors kehrt man zur ursprünglichen Dosis zurück ^[9]
• Adjuvante Therapie bei MDD: keine Anpassung bei starken CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin oder Paroxetin, da die Studien diese nicht berücksichtigten; dennoch sind bei gleichzeitiger Gabe 1 bis 2 mg zu bevorzugen, eine praktische Schlussfolgerung aus der Bewertung der FDA ^[9,27]
  • In dieser Bewertung der Depressionsstudien erreichte die Akathisie bei 3 mg unter Fluoxetin oder Paroxetin 24 % gegenüber 11 % unter anderen Antidepressiva, ohne vermehrte Therapieabbrüche; der Gutachter riet zur Halbierung der Dosis, die Fachinformation übernahm dies nicht ^[9,27]
  • Ein bekannter langsamer CYP2D6-Metabolisierer erhält auch bei Depression weiterhin die halbe Dosis ^[9]
• Brexpiprazol als Verursacher von Interaktionen: Andere Arzneimittel erfordern keine Anpassung; es hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die untersuchten Substrate ^[9]

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

• Andere Antipsychotika:
  • Umstellung auf Brexpiprazol: eine schrittweise Kreuztitration erwägen (siehe Indikationen › Schizophrenie) ^[25]
  • Umstellung von Brexpiprazol auf ein anderes Präparat: Brexpiprazol absetzen und das nächste Antipsychotikum in der niedrigsten Dosis beginnen; eine Kreuztitration ist nicht erforderlich ^[25]
• Additive Orthostase unter Antihypertensiva: orthostatische Vitalparameter kontrollieren, insbesondere während der Titration ^[9,25]
• Alkohol und andere zentral wirksame Arzneimittel: Vorsicht geboten ^[25]

Darreichungsformen

• Tabletten: 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg und 4 mg ^[9]
  • Die Stärken 0,25 mg und 0,5 mg decken die Viertel- und Halbdosen bei CYP-Wechselwirkungen ab (siehe Pharmakokinetik); 0,5 mg ist zudem eine Anfangsdosis bei Depression, bei Schizophrenie im Jugendalter und bei Agitation im Rahmen einer Demenz (siehe Indikationen) ^[9]
  • Alle Stärken kosten gleich viel, etwa 49,50 $ pro Tablette (etwa 18.000 $ pro Jahr), sodass eine niedrigere Dosis nichts einspart ^[8]
    • Das Originalpräparat Cariprazin kostet etwa genauso viel; generische Aripiprazol-Standardtabletten kosten je 12 bis 18 Cent ^[8]
• Hinweise zur Formulierung
  • Einmal täglich einnehmen, unabhängig von der Nahrungsaufnahme ^[9]
  • Die Tabletten haben keine Bruchkerbe; für die Hälfte oder ein Viertel einer 3-mg-Dosis sind zwei Tabletten nötig (1 mg plus 0,5 mg bzw. 0,5 mg plus 0,25 mg) ^[9]

Indikationen

Klinische Einordnung

• Die Wirksamkeit ist bei allen drei Indikationen mäßig; die wichtigsten Nachteile sind Akathisie bei Depression und Gewichtszunahme im ersten Jahr (siehe Nebenwirkungen) ^[5,13–16]
• Zusatztherapie bei MDD: Erstlinientherapie im CANMAT-Update 2023, ebenso wie Aripiprazol ^[19]
  • Die Leitlinie des US Department of Veterans Affairs nennt die Augmentation mit einem Antipsychotikum der zweiten Generation als eine von vier ungereihten Optionen nach partiellem oder fehlendem Ansprechen ^[28]
• Schizophrenie: eine von mehreren Optionen, da die APA-Leitlinie kein Antipsychotikum gegenüber einem anderen bevorzugt, Clozapin möglicherweise ausgenommen ^[20]
• Agitation bei Alzheimer-Demenz: erst nach nicht medikamentösen Maßnahmen; die kanadische Fachinformation beschränkt die Anwendung zudem auf aggressives Verhalten ^[29,30]
  • Die Beers-Kriterien raten von Antipsychotika bei Verhaltensauffälligkeiten im Rahmen einer Demenz ab, es sei denn, dokumentierte nicht medikamentöse Optionen waren erfolglos oder der Patient gefährdet sich selbst oder andere erheblich ^[18]
• Am ehesten sinnvoll, wenn:
  • Akathisie oder Aktivierung unter Aripiprazol der Grund für den Wechsel ist und der Patient weiterhin einen partiellen Agonisten erhalten soll ^[1,2]
    • Weniger Akathisie oder Aktivierung als unter Aripiprazol ist möglich, aber nicht belegt (siehe Nebenwirkungen) ^[2,5,6]
  • bei Schizophrenie die Verträglichkeit Vorrang vor maximaler Wirksamkeit hat ^[5]
  • die Agitation bei Alzheimer-Demenz trotz nicht medikamentöser Maßnahmen fortbesteht und die Angehörigen einen geringen durchschnittlichen Nutzen sowie die Warnung vor erhöhter Mortalität akzeptieren ^[9,17]
• Alternativen bevorzugen:
  • wenn ein größerer Effekt auf akute psychotische Symptome im Vordergrund steht (Olanzapin, Risperidon oder, wo verfügbar, Amisulprid) ^[5]
  • wenn bei Schizophrenie die Verträglichkeit im Vordergrund steht und Aripiprazol noch nicht eingesetzt wurde
    • Die Netzwerk-Metaanalyse von 2026 legt Aripiprazol nahe, das eine mittlere Wirksamkeit beibehält ^[5]
    • Die INTEGRATE-Leitlinien von 2025 weisen in dieselbe Richtung: Bei Erstepisode einer Psychose und ohne Patientenpräferenz empfehlen sie ein Arzneimittel mit geringerer Nebenwirkungslast, etwa einen partiellen D2-Agonisten (z. B. Aripiprazol); ihre Dosierungstabelle enthält Brexpiprazol ^[31]
  • wenn eine Augmentation mit Aripiprazol noch nicht versucht wurde
    • Gleiche CANMAT-Stufe; Aripiprazol schnitt in einer Netzwerk-Metaanalyse von 2026 bei Ansprechen und Akzeptanz besser ab, bei überlappenden Intervallen ^[7,19]
  • wenn eine Gewichtszunahme nicht akzeptabel ist
    • Aripiprazol, Cariprazin, Lurasidon und Ziprasidon führten in Kurzzeitstudien bei Schizophrenie – bezogen auf die Punktschätzer – zu einer geringeren Gewichtszunahme als Brexpiprazol ^[5]
    • Alle vier hatten in Schizophrenie-Studien mit einer Dauer von mehr als 13 Wochen niedrigere Punktschätzer als Brexpiprazol, bei überlappenden Intervallen (siehe Nebenwirkungen) ^[21]
  • wenn ein Antipsychotikum bei Agitation im Rahmen einer Demenz nicht in Frage kommt
    • Dextromethorphan-Bupropion hat dieselbe Indikation, ohne die Mortalitätswarnung eines Antipsychotikums ^[32]
  • wenn Kosten oder Verfügbarkeit entscheidend sind: Generisches Aripiprazol kostet wenige Cent pro Tablette, Brexpiprazol gibt es nur als Markenpräparat (siehe Darreichungsformen) ^[8]

Von der FDA zugelassene Indikationen

Majore Depression (Major Depressive Disorder), Zusatztherapie zu Antidepressiva (Erwachsene)

• Zugelassen als Zusatztherapie zu Antidepressiva bei MDD bei Erwachsenen ^[9]
  • Die Studienpatienten hatten in der aktuellen Episode ein bis drei Antidepressiva-Behandlungen ohne Erfolg durchlaufen und anschließend eine prospektive 8-wöchige Antidepressiva-Behandlung ^[9]
  • Die Wirksamkeit stützt sich auf vier positive 6-Wochen-Studien ^[9,33–36]
    • Effektstärke: gering, eine standardisierte mittlere Differenz von 0,20 gegenüber Placebo in Woche 6 in einer Metaanalyse ^[13]
    • 1 mg unterschied sich nicht von Placebo, und das Funktionsniveau unterschied sich in den späteren Studien nicht ^[9,35,36]
    • Number needed to treat für das Ansprechen: 12 in den beiden Zulassungsstudien und 17 in einer Metaanalyse, die auch unveröffentlichte Studien einschloss ^[13,37]
    • Patienten mit ängstlicher Anspannung sprachen mindestens ebenso gut an, in einer präspezifizierten Subgruppe einer Studie sowie in zwei vom Hersteller finanzierten Post-hoc-Analysen ^[35,38,39]
  • Eine 24-Wochen-Studie verfehlte ihren Remissionsendpunkt und zeigte in Woche 6 keinen Unterschied auf der MADRS; die Langzeitdaten stammen aus offenen Studien ^[16,40]
• Vergleich mit den anderen zugelassenen Zusatztherapien
  • CANMAT führt Akathisie und Gewichtszunahme als gemeinsame Nebenwirkungen von Brexpiprazol und Aripiprazol auf ^[19]
  • In einer Netzwerk-Metaanalyse der zugelassenen zusätzlichen Antipsychotika von 2026 ^[7]
    • Ansprechen: Platz drei, hinter Lumateperon und Aripiprazol, bei überlappenden Intervallen
    • Akzeptanz: Platz drei, hinter Aripiprazol und Cariprazin; mehr Patienten brachen die Behandlung ab als unter Placebo
• Dosierung ^[9]
  • Anfangsdosis: 0,5 mg oder 1 mg einmal täglich, zusätzlich zum Antidepressivum; 0,5 mg bevorzugen, wenn Akathisie ein Anliegen ist ^[41]
  • Titration: 1 mg, dann 2 mg, in wöchentlichen Abständen
  • Zieldosis: 2 mg einmal täglich
  • Maximaldosis: 3 mg/Tag
  • Dosierungshinweis: bei 2 mg bleiben; die Wirksamkeit erreichte in einer Dosis-Wirkungs-Metaanalyse bei etwa 2 mg ihr Maximum, und 3 mg verdoppelte die Akathisie in den gepoolten Fixdosis-Studien der Fachinformation (14 % vs. 7 %, Arme aus verschiedenen Studien) ^[9,42]

Schizophrenie

• Zugelassen zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen sowie bei Jugendlichen ab 13 Jahren ^[9]
  • Jugendliche: 2021 per Extrapolation aus Daten von Erwachsenen zugelassen ^[43,44]
    • Eine spätere 6-Wochen-Studie war bei 2 bis 4 mg positiv ^[9,45]
• Vergleich mit anderen Antipsychotika bei Schizophrenie
  • Wirksamkeit: in der Gruppe mit geringer Wirksamkeit in einer Netzwerk-Metaanalyse von 24 Antipsychotika aus dem Jahr 2026, zusammen mit Lumateperon, Iloperidon, Cariprazin und Lurasidon ^[5]
  • Verträglichkeit: dieselbe Analyse ergab, dass die partiellen Agonisten, Brexpiprazol eingeschlossen, insgesamt besser verträglich waren als Dopaminantagonisten ^[5]
  • Im Vergleich zu Aripiprazol
    • Im direkten Vergleich wurde in einer von Otsuka gesponserten Doppelblindstudie in China eine Nichtunterlegenheit bei den Symptomen nach 6 Wochen berichtet, bei ähnlichen unerwünschten Ereignissen ^[46,47]
    • Eine frühere Netzwerk-Metaanalyse kurzfristiger Studien fand in ihrer Primäranalyse bei keinem Endpunkt einen signifikanten Unterschied ^[6]
    • Weniger Akathisie ist möglich, aber nicht belegt (siehe Nebenwirkungen) ^[5,6]
• Dosierung bei Erwachsenen ^[9]
  • Anfangsdosis: 1 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4
  • Titration: 2 mg an den Tagen 5 bis 7, danach ab Tag 8 bis zu 4 mg
  • Zieldosis: 2 bis 4 mg einmal täglich
  • Maximaldosis: 4 mg/Tag
  • Dosierungshinweis: 2 mg erreichen und auf 4 mg erhöhen, wenn das Ansprechen unzureichend bleibt und die Verträglichkeit es erlaubt ^[9,48–50]
• Dosierung bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) ^[9]
  • Anfangsdosis: 0,5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4
  • Titration: 1 mg an den Tagen 5 bis 7, 2 mg an Tag 8, danach wöchentliche Schritte von 1 mg
  • Zieldosis: 2 bis 4 mg einmal täglich
  • Maximaldosis: 4 mg/Tag
• Umstellung auf Brexpiprazol:
  • Eine schrittweise Kreuztitration über etwa 4 Wochen erwägen ^[25,51]
  • Umstellungen von Aripiprazol scheiterten selten, während Umstellungen von Olanzapin mehr Sorgfalt erfordern, da schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zum Abbruch führten, in einer vom Hersteller verfassten Post-hoc-Analyse ^[52]

• Ein systematischer Review aus dem Jahr 2025 fand keinen randomisierten Vergleich von Umstellungsstrategien für Brexpiprazol ^[53]

  • Schrittweise: weniger unerwünschte Ereignisse als bei schnelleren Umstellungen, bei ähnlicher Besserung, in einer vom Hersteller verfassten Post-hoc-Analyse ^[51]
  • Plateau: etwa jeder Zehnte brach die Behandlung bei Umstellung von Olanzapin, Risperidon oder Paliperidon wegen unerwünschter Ereignisse ab, in einer einarmigen, offenen Studie ^[54]

• Bei Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie scheiterte die Umstellung in einer retrospektiven Serie häufiger ^[55]

• Umstellung von Brexpiprazol:

  • Brexpiprazol absetzen und das neue Antipsychotikum in der niedrigsten Dosis beginnen; eine Kreuztitration ist nicht erforderlich, da Brexpiprazol innerhalb von 1 bis 2 Wochen ausgewaschen wird ^[25]

Agitation im Zusammenhang mit Demenz bei Alzheimer-Krankheit

• Im Mai 2023 als erstes Arzneimittel für diese Indikation zugelassen ^[56]
  • Trägt die klassenspezifische Boxed Warning zur Mortalität: In den 12-wöchigen Studien traten Todesfälle häufiger auf als unter Placebo, ein Überschuss, den die FDA als klassentypisch einstufte (siehe Nebenwirkungen) ^[9,57]
• Was der Nutzen in der Praxis bedeutet
  • Zu erwarten ist eine geringe durchschnittliche Besserung: 3 bis 6 Punkte auf der Agitationsskala (Spannweite 29 bis 203) in zwei Metaanalysen; eine neue Studie könnte plausiblerweise keinen Effekt zeigen ^[9,11,12]
  • Abzuwägen gegen leicht schlechtere Bewertungen des Parkinsonismus und die Mortalitätswarnung (siehe Nebenwirkungen) ^[9,11]
  • Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist umstritten
    • Eine Verbraucherorganisation argumentierte, der Nutzen überwiege das Risiko nicht ^[58]
    • Das gemeinsame Beratungsgremium stimmte mit 9 zu 1 dafür, dass die Daten eine Population identifizieren, bei der der Nutzen die Risiken überwiegt ^[59]
  • Ein größerer Nutzen bei gleichzeitig bestehenden psychotischen Symptomen bleibt eine Hypothese: 9,2 vs. 4,2 Punkte gegenüber Placebo bei überlappenden Konfidenzintervallen, in einer vom Hersteller verfassten explorativen Post-hoc-Analyse; demenzbedingte Psychose ohne Agitation ist keine zugelassene Anwendung ^[9,60]
• Dosierung ^[9]
  • Anfangsdosis: 0,5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 7
  • Titration: 1 mg an den Tagen 8 bis 14, danach 2 mg ab Tag 15
  • Zieldosis: 2 mg einmal täglich
  • Maximaldosis: 3 mg/Tag, erst nach mindestens 14 Tagen unter 2 mg
  • Dosierungshinweis:
    • Nicht bei 1 mg verbleiben: Diese Dosis unterschied sich in der Studie zur US-Fachinformation nicht von Placebo und ist in den USA nicht zugelassen ^[9]
    • Bis zu 12 Wochen abwarten, bevor das Ansprechen beurteilt wird: Die Abgrenzung von Placebo dauerte 6 bis 12 Wochen, und die optimale Behandlungsdauer ist unbekannt ^[14]
    • Täglich geben; nicht zur Bedarfsmedikation geeignet

Off-Label-Anwendungen und neue Einsatzgebiete

• Posttraumatische Belastungsstörung: nicht zugelassen, Wirksamkeit nicht belegt, daher keine vertretbare Off-Label-Option ^[61,62]
  • Die FDA lehnte die Zulassung von Brexpiprazol in Kombination mit Sertralin ab, nachdem ihr Beratungsgremium im Juli 2025 mit 10 zu 1 Stimmen befunden hatte, dass die Wirksamkeit nicht belegt sei ^[61,62]
  • Zwei von drei Studien waren positiv (etwa 5 CAPS-5-Punkte über Sertralin allein); eine Metaanalyse von vier Studien ergab gepoolt 3,8 Punkte, ohne Unterschied in der klinischen Globalbeurteilung des Schweregrads und bei 1,5 kg Gewichtszunahme ^[63–66]
• Weitere untersuchte Anwendungen, alle negativ oder vorläufig
  • Bipolar-I-Manie: zwei Phase-3-Studien negativ ^[67]
  • Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS): Eine Phase-2-Studie verfehlte den primären Endpunkt, mit Akathisie bei 14 % vs. 1 %; eine kleine akademische Studie zeigte erst in Woche 12 einen Unterschied, bei hoher Abbruchrate ^[68,69]
  • Reizbarkeit bei Autismus-Spektrum-Störung: Wirksamkeit nicht gezeigt, mit mehr Somnolenz und Gewichtszunahme ^[9,70]

Nebenwirkungen

In den Schizophrenie-Studien wirkte Brexpiprazol weder aktivierend noch sedierend ^[2]

Die Gewichtszunahme im ersten Jahr ist größer, als die Kurzzeitstudien vermuten lassen (offene Daten): Bei Depression entfällt der Großteil auf die ersten 6 Monate, bei Schizophrenie setzt sie sich über das gesamte Jahr fort ^[9,15,16]

Akathisie gehört bei der adjuvanten Behandlung der Depression zu den häufigsten Nebenwirkungen und nahm mit der Dosis zu ^[9,37]

Häufigste Nebenwirkungen

Akathisie

• Dosisabhängig bei adjuvanter Behandlung der Depression: 4 %, 7 % und 14 % bei 1, 2 und 3 mg vs. 2 % unter Placebo; auch die Unruhe nahm mit der Dosis zu ^[9]
• In den übrigen Indikationen nahe an Placebo (Schizophrenie 4 % bis 7 % vs. 5 %; Agitation bei Demenz 1 % vs. 0 %; Jugendliche 4 % vs. 3 %) ^[9,37]
• Die Langzeitraten unterschieden sich zwischen den Studien ^[16,71]
• Bei Kombination mit Fluoxetin oder Paroxetin ist bei steigender Dosis auf Akathisie zu achten (siehe Pharmakokinetik) ^[27]
• Management
  • Zuerst die Dosis reduzieren ^[72]
  • Bei Depression mit 0,5 mg statt 1 mg beginnen (weniger Akathisie in einem studienübergreifenden Vergleich) ^[41]
  • Zusatzbehandlung: Mirtazapin (15 mg einmal täglich) oder Propranolol (10 bis 30 mg zwei- bis dreimal täglich) sind die üblichen Add-ons, bei geringer Evidenzsicherheit und ohne Nachweis einer Langzeitwirksamkeit ^[31,72,73]
    • Auswahl nach Profil: Mirtazapin wirkt sedierend, und unter Propranolol sind bei steigender Dosis Blutdruckkontrollen erforderlich ^[20,72]
    • Eine kurze Behandlung mit einem Benzodiazepin oder hochdosiertes Vitamin B6 könnten ebenfalls helfen, bei sehr geringer Evidenzsicherheit ^[72,73]
    • Anticholinergika werden nicht routinemäßig empfohlen und bringen zusätzliche kognitive und anticholinerge Effekte mit sich ^[72]
• Im Vergleich zu den anderen partiellen Agonisten: Weniger Akathisie als unter Aripiprazol ist möglich, aber nicht belegt ^[5,6]
  • Bei akuter Schizophrenie:
    • Eine Netzwerk-Metaanalyse aus dem Jahr 2026 ordnete Brexpiprazol der Gruppe mit geringerem Risiko zu, Aripiprazol und Cariprazin hingegen der Gruppe mit höherem Risiko ^[5]
    • Direkte Vergleiche mit Aripiprazol wiesen in dieselbe Richtung, ohne Signifikanz zu erreichen ^[5]
  • Bei Depression sind die Daten uneinheitlich und durchweg indirekt ^[2,41,74]

Extrapyramidale Symptome außer Akathisie

• In jeder Indikation bei Erwachsenen geringfügig häufiger als unter Placebo (Depression 6 % vs. 3 %; Schizophrenie 5 % vs. 4 %; Agitation bei Demenz 3 % vs. 2 %) ^[9]
• Tremor (Depression 4 % vs. 2 %) ^[9]
• Bei älteren Erwachsenen mit Demenz verschlechterten sich die Parkinsonismus-Skalenwerte in zwei Metaanalysen geringfügig ^[11,75]

Psychiatrische Nebenwirkungen

• Somnolenz (Depression 4 % vs. 1 %; Schizophrenie 5 % vs. 3 %; Agitation bei Demenz 3 % vs. 1 %) ^[9]
  • Gehört bei akuter Schizophrenie zusammen mit Cariprazin, Aripiprazol und Lurasidon zu den am wenigsten sedierenden Antipsychotika ^[5]
• Insomnie (Agitation bei Demenz 4 % vs. 3 %; 9 % über ein Jahr offener Behandlung bei Schizophrenie) ^[9,15]

Gastrointestinale Nebenwirkungen

• Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhö, Obstipation, gesteigerter Appetit und Mundtrockenheit, jeweils geringfügig häufiger als unter Placebo ^[9]

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

• Orthostatische Hypotonie 1 % oder weniger und Synkope 0,1 % bis 0,2 %, auf oder nahe dem Placeboniveau ^[9]
  • Das Risiko ist während der Titration am größten; bei vulnerablen Patienten sollten daher die orthostatischen Vitalparameter kontrolliert werden
• Schwindel (Depression 3 % vs. 1 %; Agitation bei Demenz 3 % vs. 2 %) ^[9]
• QTc: keine klinisch relevante Verlängerung bei dem 3- bis 4-Fachen der Maximaldosis ^[9]
  • Gehört in der Netzwerk-Metaanalyse von 2026 zu den Antipsychotika mit dem geringsten QTc-Effekt ^[5]

Schwere oder seltene Nebenwirkungen

Metabolische Veränderungen

• Gewichtszunahme: anfangs gering, über ein Jahr deutlicher
  • Nach 6 Wochen: +1,0 bis +1,6 kg vs. +0,2 bis +0,3 kg unter Placebo; bei älteren Erwachsenen mit Demenz über 12 Wochen nahezu keine ^[9,37,76]
  • Über ein Jahr in offenen Studien: etwa +2 bis +3 kg, wobei 19 % bis 30 % der Patienten 7 % oder mehr zunahmen; weniger als die Hälfte schloss das Jahr ab ^[9,15,16]
  • Jugendliche: Gewicht im Verhältnis zum erwarteten Wachstum verfolgen ^[9]
• Im Vergleich zu Aripiprazol und Cariprazin: in Studien bei Schizophrenie auf Ebene der Punktschätzer mehr Gewichtszunahme, kurz- wie langfristig (Zahlen siehe unten) ^[5,21]
  • Kurzfristig: +1,0 kg gegenüber Placebo vs. jeweils +0,6 kg für die beiden anderen Substanzen in einer Netzwerk-Metaanalyse von 2026; in einer weiteren nahm Brexpiprazol gegenüber Placebo an Gewicht zu, Aripiprazol und Cariprazin hingegen nicht ^[5,77]
  • Langfristig: +1,9 kg vs. +0,4 kg und +0,6 kg in Studien mit einer Dauer von mehr als 13 Wochen, wobei das Intervall für Brexpiprazol weit war und die Null überschritt ^[21]

• Glukose und Lipide:
  • Kurzfristige Veränderungen nahe dem Placeboniveau, mit Ausnahme etwas häufigerer Triglyceridanstiege ^[9]
    • Gehört in einer kurzfristigen Netzwerk-Metaanalyse zu den fünf günstigsten metabolischen Profilen, ohne Verschlechterung der Mittelwerte ^[77]
  • Übergänge in erhöhte Werte in offenen Langzeitstudien ohne Vergleichsgruppe ^[9]
    • Nüchternglukose: 9 % bis 10 % der Patienten mit normalem oder grenzwertigem Ausgangswert (20 % in einer 12-wöchigen Verlängerungsstudie bei Demenz)
    • Triglyceride: 13 % bis 17 % der Patienten mit normalem Ausgangswert
• Monitoring laut Fachinformation: Nüchternglukose und Lipide zu Beginn und danach regelmäßig; Gewicht zu Beginn und häufig ^[9]

Prolaktin

• Geringe Anstiege, vor allem bei Frauen ^[78]
• Bei Jugendlichen: In einer 6-wöchigen Studie lagen 29 % der Mädchen und 21 % der Jungen oberhalb des Normbereichs, verglichen mit 5 % bzw. 7 % unter Placebo ^[9]
  • In der offenen Langzeitstudie an Jugendlichen verzeichnete die FDA eine hohe Inzidenz abnormer Prolaktinwerte, ohne Vergleichsgruppe ^[43]
• Die Werte zur Sexualfunktion verbesserten sich im Verlauf eines Jahres offener Zusatzbehandlung bei Depression, in den beobachteten Fällen (weniger als die Hälfte schloss die Studie ab) und ohne Vergleichsgruppe ^[16]

Impulskontrollstörungen

• Die Fachinformation warnt vor neu auftretendem intensivem Drang (Spielen, sexueller Drang, Einkaufen, Essanfälle):
  • Patienten und Betreuungspersonen ab der ersten Kontrolle gezielt danach fragen
  • Berichte mit dokumentiertem Beginn häufen sich früh (Median 8 Tage) ^[79]
  • Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels erwägen, falls solche Symptome auftreten ^[9]

Mortalität bei älteren Erwachsenen mit Demenz

• Die Zulassung für Agitation hat die Black-Box-Warnung nicht aufgehoben: Das Mortalitätsrisiko mit den Angehörigen besprechen und gegen den geringen Nutzen abwägen (siehe Indikationen) ^[9]

Spätdyskinesie und weitere Klassenwarnhinweise

• Es gelten die Klassenwarnhinweise, darunter Spätdyskinesie (in einer einjährigen Studie selten), malignes neuroleptisches Syndrom, Krampfanfälle, Dysphagie und Störungen der Körpertemperaturregulation ^[9,15]

Weitere seltene Reaktionen

• Hämatologisch: Leukopenie und Neutropenie wie bei der gesamten Substanzklasse ^[9]
  • Bei niedriger Leukozyten- oder Neutrophilenzahl vor Behandlungsbeginn oder bei Leukopenie oder Neutropenie in der Anamnese, die durch ein Arzneimittel ausgelöst wurde, in den ersten Monaten häufig das Blutbild kontrollieren, wie in der Fachinformation empfohlen ^[9]
  • Absetzen, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 1000/mm³ fällt ^[9]
• Suizidgedanken und suizidales Verhalten: Bei Anwendung zur Behandlung der Depression gilt die Black-Box-Warnung für Antidepressiva bei Patienten bis 24 Jahre; zu Beginn und nach Dosisänderungen engmaschig überwachen ^[9]
• Überempfindlichkeit ist die einzige Kontraindikation in der US-Fachinformation; berichtet wurden unter anderem Hautausschlag, Gesichtsschwellung, Urtikaria und Anaphylaxie ^[9]

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Schwangerschaft

• Schwangerschaftsplanung und Kontrazeption vor Behandlungsbeginn besprechen ^[80]
  • In der EU wird Brexpiprazol während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption nicht empfohlen ^[25]
• Die Daten zu Brexpiprazol in der Schwangerschaft beim Menschen reichen für eine Risikoabschätzung nicht aus
  • Fünf exponierte Schwangerschaften in publizierten Fallberichten und Fallserien ^[81–83]
  • Spontanmeldungen schwangerschaftsbezogener unerwünschter Ereignisse, die keine Aussage zur Häufigkeit von Problemen zulassen ^[84]
• Eine Exposition im dritten Trimenon birgt das klassenspezifische Risiko neonataler extrapyramidaler Symptome und Entzugssymptome: Das Neugeborene sollte überwacht werden ^[9]
  • In einem US-amerikanischen Register zeigte etwa ein Drittel der gegenüber Antipsychotika der zweiten Generation exponierten Säuglinge mindestens ein Zeichen einer gestörten neonatalen Adaptation, eine Rate, die der nach einem SSRI oder SNRI ähnelt (vorläufige Daten) ^[85]
• Das Vorgehen sollte im Rahmen einer partizipativen Entscheidungsfindung erfolgen, unter Abwägung der Risiken eines Behandlungsabbruchs, einschließlich eines Rezidivs ^[9,86]

Stillzeit

• Bei Patientinnen mit Stillwunsch ein anderes Arzneimittel bevorzugen:
  • Der partielle Agonist sollte während der Stillzeit abgesetzt werden, oder es sollte nicht gestillt werden, wenn die Behandlung fortgesetzt werden muss, so ein Klassenreview; dieser stützt sich überwiegend auf Aripiprazol und bezeichnet die Evidenzlage als nicht eindeutig ^[84]
  • Wird Brexpiprazol fortgesetzt, sollten Milchmenge und Gewicht des Säuglings beobachtet werden
    • Für Brexpiprazol beruht eine verminderte Milchmenge auf wenigen Pharmakovigilanz-Meldungen und gelegentlicher Zufütterung von Formulanahrung in einer Serie mit drei Säuglingen ^[82,84]
• Keine Laktationsstudie ^[9]
  • Ein Fall unter drei Antipsychotika ergab eine relative Säuglingsdosis unter 1,1 %, unterhalb der als verträglich geltenden Schwelle von 10 %; zu wenige Daten, um die Sicherheit zu belegen ^[83,87]
  • Outcomes der Säuglinge: In einer Serie mit drei Säuglingen traten im ersten Monat weder Entzugssymptome noch schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, und ein ausschließlich gestillter Säugling zeigte bis zum 6. Lebensmonat ein normales Wachstum ^[81,82]
• Den Säugling erneut beurteilen, sobald eine neue Dosis den Steady State erreicht hat (10 bis 12 Tage), und damit rechnen, dass die Exposition nach dem Absetzen noch 1 bis 2 Wochen anhält ^[9,25,87]

Leberfunktionsstörung

• Leicht (Child-Pugh A): keine Dosisanpassung ^[9]
• Mittelschwer oder schwer (Child-Pugh B oder C):
  • Maximal 2 mg/Tag bei Depression und Agitation bei Demenz, 3 mg/Tag bei Schizophrenie ^[9]

Niereninsuffizienz

• Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min:
  • Maximal 2 mg/Tag bei Depression und Agitation bei Demenz, 3 mg/Tag bei Schizophrenie ^[9]
• Dialyse: keine Dosierungsempfehlung in der Fachinformation ^[9]

Ältere Patienten

• Mit dem unteren Ende des Dosisbereichs beginnen: Nur 3 % der Patienten in den Studien zu Schizophrenie und Depression waren 65 Jahre oder älter ^[9]
  • Viele brachen die Behandlung in offenen Depressionsstudien wegen unerwünschter Ereignisse ab ^[71,88]
    • 18 % der älteren Erwachsenen über 26 Wochen ^[88]
    • Mehr als die Hälfte der Patienten ab 65 Jahren, die zuvor kein Brexpiprazol erhalten hatten, über ein Jahr bei einer festen Dosis von 2 mg (18 von 31) ^[71]
• Auf Stürze achten: Das Sturzrisiko zu Beginn und im Verlauf einer Langzeitbehandlung regelmäßig beurteilen, wenn Erkrankung oder andere Arzneimittel Sedierung, Orthostase oder Gangunsicherheit verstärken ^[9]
• Vor einer Dosiserhöhung bei Agitation bedenken, dass eine Akathisie bei älteren Patienten mit Agitation verwechselt werden kann
• Das Risiko für Spätdyskinesien ist bei älteren Erwachsenen am höchsten, insbesondere bei älteren Frauen ^[9]

Handelsnamen

• USA: Rexulti ^[9]
  • In der Praxis nur als Markenpräparat: Zwölf Generika-Anträge sind zugelassen, doch bis Oktober 2026 ist in der nationalen Erhebung der Arzneimittel-Einkaufskosten kein Generikum mit einem Preis gelistet ^[8,89]
    • Mit pädiatrischer Exklusivität laufen die Patente bis Juni 2029 (Substanz) und April 2033 (ein Produktpatent) ^[89]
• Kanada: Rexulti ^[29]
• Weitere Länder/Regionen: Rxulti (Europäische Union); Rexulti (Japan, Australien, Schweiz); Rexulti, Brexil, Laplex, Brexan und Bremidan (Argentinien); im Electronic Medicines Compendium (emc) ist kein Präparat für das Vereinigte Königreich gelistet ^{[25,30,90–95]}
• Praktische Unterschiede zwischen den geprüften Fachinformationen:
  • Die adjuvante Behandlung der Depression ist nur in den US-amerikanischen, kanadischen, japanischen und argentinischen Fachinformationen eine Indikation ^{[9,25,29,30,90–92]}
  • Agitation bei Alzheimer-Demenz ist in den USA und Japan zugelassen; in Kanada, Australien und der Schweiz erst, wenn nichtmedikamentöse Maßnahmen versagt haben (Kanada verlangt zudem aggressives Verhalten); nicht in der EU ^{[9,25,29,30,90,91]}
  • Wie die US-amerikanische Fachinformation decken die EU- und Schweizer Fachinformationen die Schizophrenie ab 13 Jahren ab; die kanadische und die australische nur bei Erwachsenen ^{[9,25,29,30,91]}
  • Die japanische Fachinformation dosiert alle Indikationen mit höchstens 2 mg/Tag, der Hälfte der US-amerikanischen Höchstdosis bei Schizophrenie von 4 mg, und nennt 1 mg als übliche Dosis bei Agitation bei Demenz ^[9,90]

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