Die Rolle von Brexanolon und Zurnanolon bei postpartalen Depressionen

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Ich möchte nun auf die Rolle von zwei neuen Medikamenten bei der Behandlung von postpartalen Depressionen eingehen - Brexanolon und Zurolon.

References:

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Die Antidepressiva, über die wir in den vorangegangenen Abschnitten gesprochen haben, können natürlich sowohl bei postpartalen Depressionen als auch bei postpartalen OCD eingesetzt werden, wenn auch in höherer Dosierung bei OCD, aber Brexanolon und Zurolon sind bisher nur bei postpartalen Depressionen untersucht worden.Was sind also diese Drogen? Sie sind Formen desselben Arzneimittels. Es handelt sich um geschützte Formulierungen von Allopregnanolon. Allopregnanolon ist ein neuroaktives Steroid, das ein positiver allosterischer Modulator am GABA-A-Rezeptor ist.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107.

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Es ist ein Metabolit von Progesteron und steigt daher während der Schwangerschaft stark an, um dann nach der Geburt ebenso wie Progesteron abrupt abzufallen.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107

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Was ist also der Grund dafür? Warum glauben wir, dass diese Medikamente in der postpartalen Phase wirken könnten? Nun, wir wissen, dass eine GABAerge Unterfunktion mit postpartalen Depressionen in Verbindung gebracht wird, und wie ich bereits erwähnt habe, sind sowohl Brexanolon als auch Zurolon positive allosterische Modulatoren des GABA-A-Rezeptors. Wir glauben daher, dass diese Medikamente durch die Erhöhung der GABAergen Funktion zur Behandlung von postpartalen Depressionen beitragen können.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107.Maguire, J., & Mody, I. (2009). Steroid hormone fluctuations and GABA(A)R plasticity. Psychoneuroendocrinology, 34(Suppl 1), S84-S90. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2009.06.019

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Wie wirken sie also und was ist bewiesen? Nun, wir verstehen nicht wirklich den gesamten Wirkmechanismus, aber die Hypothese ist, dass wir die Symptome irgendwie verbessern, indem wir die Allopregnanolon-Konzentrationen auf die Werte des dritten Trimesters zurückführen.

References:

Reddy, D. S., Mbilinyi, R. H., & Estes, E. (2023). Preclinical and clinical pharmacology of brexanolone (allopregnanolone) for postpartum depression: a landmark journey from concept to clinic in neurosteroid replacement therapy. Psychopharmacology, 240(9), 1841-1863. https://doi.org/10.1007/s00213-023-06427-2

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Und wie funktioniert es? Brexanolon ist eine IV-Infusion. Es wurde von der FDA erstmals 2019 zugelassen. Bedenken Sie, dass diese Medikamente nur für postpartale Depressionen zugelassen wurden. Sie haben keine Indikation für schwere Depressionen. Das ist ein Hinweis darauf, dass sich die Biologie der postpartalen Depression möglicherweise von der der Major Depression unterscheidet.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Brexanolon wurde erst 2019 zugelassen. Es handelt sich um eine 60-stündige intravenöse Infusion. Es gibt eine anfängliche 12-stündige Titrationsphase, in der man mit 25 % der vollen Dosis beginnt und über diesen 12-Stunden-Zeitraum auf 100 % der vollen Dosis hocharbeitet.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Dann wird die Infusion 36 Stunden lang mit dieser Erhaltungsdosis aufrechterhalten, und dann wird die Dosis 12 Stunden lang reduziert. Damit sollen Entzugserscheinungen von einem GABA-Wirkstoff verhindert werden.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Während der Infusion werden die Frauen auf zwei Dinge überwacht. Erstens: übermäßige Sedierung. Bei jedem Anzeichen von übermäßiger Sedierung muss die Infusion sofort unterbrochen werden, und nach Abklingen der Symptome kann sie mit derselben oder einer geringeren Dosis, die klinisch angemessen ist, fortgesetzt werden.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Frauen werden auch auf Hypoxie überwacht, und es ist wichtig, die Infusion sofort zu stoppen, wenn die Pulsoximetrie eine Hypoxie anzeigt, und die Therapie nicht wieder aufzunehmen.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Das bedeutet, dass diese beiden Gründe für eine kontinuierliche Überwachung dazu führen, dass Menschen, die Brexanolon einnehmen, entweder durch Telemetrie oder durch einen persönlichen Betreuer im Krankenhaus kontinuierlich überwacht werden müssen, was die Verabreichung dieses Medikaments etwas beschwerlich macht.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Was sagen uns die Daten darüber, ob dieses Medikament wirkt? Nun, bei der ersten Studie handelte es sich um eine offene Studie mit Patientinnen, die bereits eine postpartale Depression hatten und von denen einige gleichzeitig Psychopharmaka einnahmen.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Und in dieser ersten offenen Studie gab es eine dramatische Reaktion. Schon nach wenigen Tagen sprachen die Patienten extrem schnell an. Daraufhin ging das Unternehmen zu einer placebokontrollierten Phase-2-Studie über, bei der 11 Patienten ein Placebo und 10 Patienten Brexanolon erhielten.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Jeder Patient erhielt eine einzige kontinuierliche intravenöse Infusion des maskierten Studienmedikaments. Und nach 60 Stunden betrug die durchschnittliche Verringerung des HAM-D-Gesamtwertes gegenüber dem Ausgangswert 21 Punkte in der Brexanolongruppe gegenüber 8,8 Punkten in der Placebogruppe.

References:

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Für Phase-3-Studien führte das Unternehmen zwei doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studien durch. In einer davon wurden 60 mg/kg/h mit Placebo und 90 mg/kg/h verglichen, in der zweiten Studie wurde lediglich 90 mg mit Placebo verglichen.

References:

Meltzer-Brody, S., Colquhoun, H., Riesenberg, R., Epperson, C. N., Deligiannidis, K. M., Rubinow, D. R., Li, H., Sankoh, A. J., Clemson, C., Schacterle, A., Jonas, J., & Kanes, S. (2018). Brexanolone injection in post-partum depression: Two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet, 392(10152), 1058-1070. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31551-4

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In einer kombinierten Analyse der beiden integrierten Studien ergab die Studie, dass 90 mg die optimale Dosis im Vergleich zu Placebo war, und sie zeigte eine signifikante Verringerung der HAM-D-Scores gegenüber dem Ausgangswert für diese kombinierte Gruppe.

References:

Meltzer-Brody, S., Colquhoun, H., Riesenberg, R., Epperson, C. N., Deligiannidis, K. M., Rubinow, D. R., Li, H., Sankoh, A. J., Clemson, C., Schacterle, A., Jonas, J., & Kanes, S. (2018). Brexanolone injection in post-partum depression: Two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet, 392(10152), 1058-1070. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31551-4

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Daraufhin hat die FDA das Medikament für die intravenöse Infusion zugelassen, und seit 2019 ist es erhältlich, wird aber aufgrund der schwierigen Verabreichung und der Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung nur in begrenztem Umfang eingesetzt.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Aus diesem Grund gab das Unternehmen bekannt, dass es bei der FDA einen Antrag für eine oral bioverfügbare Form desselben Medikaments eingereicht hat. Es handelt sich dabei um Zuranolon, das von der FDA erst vor einem Jahr zugelassen wurde und seit etwa Dezember 2023 für Patienten klinisch verfügbar ist.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Auch bei diesem Medikament wurde der primäre Endpunkt erreicht, d. h. der Abstand zu Placebo am Tag 15 der Behandlung. Das Präparat wurde im Verhältnis eins zu eins zwischen Placebo und Zurolon randomisiert und in verschiedenen Dosierungsschemata untersucht.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Wie ich bereits erwähnt habe, ist es seit Dezember 2023 erhältlich und hat einen hohen Preis, aber zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels übernehmen die meisten Versicherungen, einschließlich Medicaid, das Medikament in vollem Umfang. Verschreibungen müssen an eine Versandapotheke geschickt werden, was frustrierend langsam sein kann.

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Und wir dürfen nicht vergessen, dass das Medikament nachts mit einer Mahlzeit von mindestens 400 Kalorien eingenommen werden muss.Die auffälligste Nebenwirkung ist die Sedierung, wobei einige Patienten über eine erhebliche nächtliche Sedierung berichten und darauf hingewiesen wird, dass die Patienten 12 Stunden nach der Einnahme des Medikaments nicht Auto fahren oder schwere Maschinen bedienen dürfen.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Das Medikament wird zwei Wochen lang eingenommen und dann abgesetzt. In der Regel verschwinden die Symptome innerhalb von drei Tagen. Wir haben noch keine Informationen über die Langzeitergebnisse von Zuranolon, aber es könnte eine vielversprechende Behandlung sein, da viele Frauen von der Idee angetan sind, ein Medikament zu nehmen, das sie nur zwei Wochen lang einnehmen und dann absetzen können.

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Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Lassen Sie uns also einige wichtige Punkte für diesen Abschnitt zusammenfassen. In den letzten fünf Jahren wurden zwei neue Medikamente für postpartale Depressionen zugelassen. Dies sind die ersten Medikamente, die jemals von der FDA speziell für postpartale Depressionen zugelassen wurden, und sie könnten darauf hinweisen, dass es bei postpartalen Depressionen tatsächlich einen anderen Wirkmechanismus gibt als bei Depressionen zu anderen Zeitpunkten. Der Wirkmechanismus dieser Medikamente basiert auf einer Reihe von Grundlagenforschungen, die die Rolle neuroaktiver Steroide, die Metaboliten des Progesterons, bei der Entstehung von postpartalen Depressionen belegen.

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Beide Medikamente sind synthetische Versionen von Allopregnanolon, einem Metaboliten von Progesteron, der ein allosterischer Modulator am GABA-A-Rezeptor ist. Brexanolon ist eine intravenöse Formulierung. Zuranolon ist eine orale Formulierung, die ganz neu ist und erst seit ein paar Monaten auf dem Markt ist. Wir haben noch nicht viele Daten über die langfristige Wirksamkeit oder die Vereinbarkeit mit dem Stillen bei beiden Medikamenten, aber sie könnten sich als ein wichtiges neues Instrument im Arsenal der postpartalen Depression erweisen.

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